La biodisponibilité correspond à la vitesse et à l'importance du passage du principe actif (médicament ou métabolite) dans la circulation générale, gagnant ainsi le site d'action.
La biodisponibilité d'un médicament dépend plus de sa forme galénique qui dépend à la fois de sa conception et de sa fabrication. Les différences de biodisponibilité entre diverses formulations pharmaceutiques d’un certain médicament peuvent avoir une importance clinique; par conséquent, la connaissance de la notion d'équivalence entre les formulations médicamenteuses est essentielle.
L'équivalence chimique se rapporte aux formes pharmaceutiques qui contiennent le même composé en quantité identique et satisfont aux normes officielles actuelles; cependant, les ingrédients inactifs dans les produits médicamenteux peuvent différer. La bioéquivalence se rapporte aux produits pharmaceutiques, qui, lorsqu'ils sont administrés au même patient selon le même protocole posologique, produisent des concentrations équivalentes du médicament dans le plasma et les tissus. L'équivalence thérapeutique se rapporte aux produits pharmaceutiques, qui, lorsqu'ils sont administrés au même patient selon le même protocole posologique, produisent les mêmes effets thérapeutiques et indésirables.
Il est logique de s'attendre à ce que les préparations bioéquivalentes soient équivalentes du point de vue thérapeutique. La non-équivalence thérapeutique (p. ex., plus d'effets indésirables, moins d'efficacité) est habituellement observée lors d'un traitement au long cours, lorsqu'on administre à un patient équilibré avec une préparation pharmaceutique donnée, un substitut qui n'est pas équivalent.
Parfois, l'équivalence thérapeutique est possible malgré des différences de biodisponibilité. L'index thérapeutique (rapport entre la concentration toxique minimale et la concentration efficace médiane) de la pénicilline est tellement large que l'efficacité et la tolérance ne sont habituellement pas modifiées par les différences modérées de concentration plasmatique dues à des variations de la biodisponibilité dans les dérivés de la pénicilline. En revanche, pour les médicaments ayant un index thérapeutique relativement faible, les variations de la biodisponibilité peuvent entraîner une non-équivalence thérapeutique substantielle.
(Voir aussi Revue générale de la pharmacocinétique.)
Causes de faible biodisponibilité
Les médicaments administrés par voie orale doivent traverser la paroi intestinale et atteindre par la circulation portale le foie; tous deux sont des sites fréquents de premier passage hépatique (métabolisme qui survient avant qu'un médicament n’atteigne la circulation systémique). Ainsi, beaucoup de médicaments peuvent être métabolisés avant que ne soient atteintes des concentrations plasmatiques optimales. Une faible biodisponibilité est souvent rencontrée avec les formes orales de médicaments peu solubles dans l'eau et lentement absorbés.
Une présence insuffisamment longue dans le tube digestif est une cause fréquente de faible biodisponibilité. Si le médicament ne se dissout pas rapidement ou s'il ne peut pénétrer la membrane épithéliale (p. ex., lorsqu'il est très ionisé et polaire), le temps au site d'absorption peut être insuffisant. Dans de telles circonstances, la biodisponibilité subit des variations considérables.
L'âge, le sexe, l'activité physique, les facteurs génétiques, le stress, les pathologies (p. ex., l'achlorhydrie, le syndrome de malabsorption), ainsi qu'une éventuelle intervention chirurgicale antérieure sur le tube digestif (p. ex., chirurgie bariatrique), peuvent également modifier la biodisponibilité des médicaments.
Les réactions chimiques qui réduisent l'absorption peuvent également réduire la biodisponibilité. Elles comprennent la formation d'un complexe (p. ex., entre une tétracycline et les ions métalliques multivalents), l'hydrolyse par les sucs gastriques ou par des enzymes digestives (p. ex., l'hydrolyse de la pénicilline et du chloramphénicol palmitate), la conjugaison dans la paroi intestinale (p. ex., la sulfoconjugaison de l'isoprotérénol), l'adsorption à d'autres médicaments (p. ex., de la digoxine à la cholestyramine) et la métabolisation par la flore intestinale.
Évaluation de la biodisponibilité
La biodisponibilité est usuellement évaluée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (voir figure Évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps, après une administration orale unique d'un médicament hypothétique). La mesure la plus fiable de la biodisponibilité d'un médicament est l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est directement proportionnelle à la quantité totale de médicament inchangée présente dans la circulation générale. Les produits médicamenteux peuvent être considérés comme bioéquivalents en quantité et en vitesse d'absorption si leurs courbes de concentrations plasmatiques sont pour l'essentiel superposables.
Évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps, après une administration orale unique d'un médicament hypothétique
La concentration plasmatique du médicament augmente avec le degré d’absorption; la concentration plasmatique maximum (le pic) est atteinte lorsque la vitesse d’élimination du médicament est égale à sa vitesse d'absorption. Les mesures de la biodisponibilité ne reposant que sur la concentration plasmatique maximale peuvent être erronées, car l'élimination du médicament débute dès son introduction dans le flux sanguin. Le temps de pic (lorsque la concentration de médicament dans le plasma est à son maximum) est l’index général le plus largement utilisé pour la vitesse d’absorption; plus l'absorption est lente, plus le temps mis pour atteindre le pic est long.
Dans le cas des médicaments principalement excrétés sous forme inchangée dans l'urine, la biodisponibilité peut être évaluée en mesurant la quantité totale de médicaments excrétée après une seule administration. En principe, le recueil d’urine doit être fait sur une période correspondant à 7 à 10 demi-vies d'élimination pour obtenir une récupération complète du médicament absorbé. Après des administrations multiples, la biodisponibilité peut être évaluée en mesurant la quantité de médicament inchangée récupérée dans les urines des 24 heures à l'état stationnaire.
