La leucémie lymphoblastique aiguë est le cancer pédiatrique le plus fréquent; il frappe également des adultes de tous âges. La transformation maligne et la prolifération incontrôlée d'une cellule progénitrice hématopoïétique peuvent conduire à une infiltration massive de la moelle osseuse par des cellules malignes, à l'apparition d'un nombre élevé de blastes circulants, et à la possibilité d'une infiltration leucémique du système nerveux central et des testicules. Les symptômes comprennent asthénie, pâleur, infections, douleurs osseuses, symptômes du système nerveux central (p. ex., céphalées), ecchymoses et hémorragies. L'examen du frottis sanguin et de la moelle osseuse est habituellement suffisant pour le diagnostic. Le traitement comprend généralement l'association d'une chimiothérapie pour obtenir la rémission, d'une chimiothérapie systémique et intrathécale et/ou de corticostéroïdes pour la prophylaxie du système nerveux central et parfois d'une irradiation cérébrale en cas d'infiltration leucémique intracérébrale, d'une chimiothérapie de consolidation avec ou sans greffe de cellules-souches hématopoïétiques et d'une chimiothérapie d'entretien pendant jusqu'à 3 ans pour éviter les rechutes.
(Voir aussi Revue générale des leucémies.)
L'American Cancer Society estime qu'en 2023 aux États-Unis, il y aura plus de 6500 nouveaux cas de leucémie lymphoblastique aiguë et près de 1400 décès auront eu lieu. Soixante pour cent de tous les cas de leucémie lymphoblastique aiguë surviennent chez des enfants, avec une incidence maximale entre 2 et 5 ans; un deuxième pic survient après 50 ans. La leucémie lymphoblastique aiguë est le cancer le plus fréquent chez l'enfant et représente environ 75% des leucémies de l'enfant de < 15 an. Le risque diminue lentement jusqu'au milieu de la vingtaine, puis recommence à augmenter lentement après 50 ans. Les leucémies lymphoblastiques aiguës correspondent à près de 20% de l’ensemble des leucémies de l’adulte. Le risque moyen au cours de la vie de la leucémie lymphoblastique aiguë dans les deux sexes est d'environ 0,1% (1 Américain sur 1000). Les populations hispaniques ont une incidence de leucémie lymphoblastique aiguë plus élevée que les autres populations raciales ou ethniques, en partie à cause de polymorphismes du gène ARID5B.
Physiopathologie de la leucémie lymphoblastique aiguë
Semblable à la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la leucémie lymphoblastique aiguë est causée par une série d’aberrations génétiques acquises. La transformation maligne se produit habituellement au niveau d'une cellule-souche pluripotente ou d'un progéniteur qui a des capacités d'autorenouvellement plus limitées. Une prolifération anormale, une expansion clonale et une diminution de l'apoptose (mort cellulaire programmée) conduisent à une diminution des éléments sanguins normaux et/ou au passage éventuel des cellules malignes dans le sang.
Classification des leucémies lymphoblastiques aiguës
Dans la leucémie lymphoblastique aiguë, les néoplasies lymphoïdes précurseurs sont globalement classées en fonction de leur lignée en
Leucémie/lymphome B-lymphoblastique
Leucémie/lymphome T-lymphoblastique
La maladie peut se manifester par une leucémie lorsque les cellules néoplasiques (lymphoblastes) envahissent le sang et la moelle osseuse (définie comme > 20% de blastes dans la moelle osseuse) ou par un lymphome lorsque les blastes infiltrent principalement les tissus extramédullaires.
La classification of lymphoid neoplasms de l'Organisation mondiale de la santé de 2016 intègre des données génétiques, les caractéristiques cliniques, la morphologie des cellules et l'immunophénotype, qui tous ont des implications importantes pour le pronostic et la prise en charge de la maladie.
Symptomatologie de la leucémie lymphoblastique aiguë
Les symptômes de leucémie lymphoblastique peuvent n'être présents que seulement quelques jours ou semaines avant le diagnostic.
Les symptômes de présentation les plus courants sont dus à une hématopoïèse perturbée et aux troubles suivants qui s'ensuivent
Anémie
Thrombopénie
Granulocytopénie
L'anémie peut se manifester par une fatigue, une faiblesse, une pâleur, un malaise, une dyspnée d'effort, une tachycardie et des douleurs thoraciques à l'effort.
Une thrombocytopénie peut provoquer des saignements des muqueuses, des ecchymoses, des pétéchies/purpura, des épistaxis, des saignements des gencives et des saignements menstruels abondants. Les hématuries et les hémorragies gastro-intestinales sont plus rares. Les patients peuvent présenter au début des hémorragies spontanées, notamment des hématomes intracrâniens ou intra-abdominaux.
Une granulocytopénie ou une neutropénie peuvent entraîner un risque élevé d’infections, bactériennes, fongiques et virales. Les patients peuvent se présenter avec une fièvre et une infection grave et/ou récurrente.
L'infiltration des organes par des cellules leucémiques entraîne une hypertrophie du foie, de la rate et des ganglions lymphatiques. L'infiltration de la moelle osseuse et du périoste peut entraîner des douleurs osseuses et des douleurs articulaires, en particulier chez l'enfant présentant une leucémie lymphoblastique aiguë. La pénétration du système nerveux central et l'infiltration méningée sont fréquentes et peuvent entraîner des paralysies des nerfs crâniens, des céphalées, des symptômes visuels ou auditifs, une altération de l'état mental et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques transitoires.
Diagnostic de la leucémie lymphoblastique aiguë
NFS et frottis de sang périphérique
Examen de la moelle osseuse
Études cytochimiques, cytogénétiques et immunophénotypiques
Le diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë est posé lorsque les blastes d'origine lymphoïde représentent ≥ 20% des cellules nucléées de la moelle osseuse ou ≥ 20% des cellules non érythroïdes lorsque la composante érythroïde est > 50%. Si les cellules de la moelle osseuse sont insuffisantes ou non disponibles, le même critère peut être utilisé sur un échantillon de sang périphérique.
By permission of the publisher. D'après Chang K, Forman S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Une NFS et un frottis sanguin sont les premiers examens pratiqués; la présence d’une pancytopénie et de blastes périphériques évoque une leucémie aiguë. Le nombre de cellules blastiques sur le frottis sanguin peut avoisiner les 90% du nombre de globules blancs. L'aplasie médullaire, les infections virales telles que la mononucléose infectieuse et la carence en vitamine B12 et la carence en folates doivent être évoquées comme diagnostic différentiel devant une pancytopénie sévère. Contrairement au cas de la leucémie myéloïde aiguë, les bâtonnets d'Auer (inclusions azurophiles linéaires dans le cytoplasme des blastes) ne sont jamais présents dans la leucémie lymphoblastique aiguë.
Un examen de la moelle osseuse (aspiration et biopsie à l’aiguille) est systématiquement pratiqué. Les blastes de la moelle osseuse sont généralement compris entre 25 et 95% en cas de leucémie lymphoblastique aiguë.
Les études cytochimiques, cytogénétiques et immunophénotypiques aident à distinguer les blastes des leucémies lymphoblastiques aiguës de ceux des leucémies myéloïdes aiguës ou d'autres processus pathologiques. Les études histochimiques comprennent la coloration de la désoxynucléotidyl transférase terminale (TdT), qui est positive dans les cellules d'origine lymphoïde. La détection des marqueurs immunophénotypiques spécifiques tels que CD3 (pour les cellules lymphoïdes d'origine T) et CD19, CD20 et CD22 (pour les cellules lymphoïdes d'origine B) est essentielle pour la classification des leucémies aiguës. Les anomalies cytogénétiques fréquentes dans la leucémie lymphoblastique aiguë comprennent t(9;22) chez l’adulte et t(12;21) et une hyperdiploïdie élevée chez l’enfant (voir tableau Anomalies cytogénétiques fréquentes dans la leucémie lymphoïde aiguë).
Anomalies cytogénétiques fréquentes dans la leucémie lymphoblastique aiguë
Anomalie cytogénétique | Incidence estimée (adultes) | Incidence estimée (enfants) | Pronostic |
|---|---|---|---|
t(9;22)/BCR-ABL1; (chromosome Philadelphie positif ou Ph+) | 25% | 5% | Mauvais |
Hyperdiploïdie (51–65 chromosomes dans les cellules leucémiques) | 2–11% | 25% | Favorable |
Hypodiploïdie (< 46 chromosomes dans les cellules leucémiques) | 5% | 5% | Mauvais |
t(12;21)/TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) | < 3% | 20–25% | Favorable |
Données d'après Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic findings outcome. A Collaborative Study of the Group Français de Cytogénétique Hématologique [published correction appears in Blood 1996 Oct 1;88(7):2818]. Blood 1996;87(8):3135-3142, Fenaux P, Lai JL, Morel P, et al. Cytogenetics and their prognostic value in childhood and adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) excluding L3. Hematol Oncol 1989;7(4):307-317. doi:10.1002/hon.2900070409, Pui CH, Crist WM, Look AT. Biology and clinical significance of cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990;76(8):1449-1463, Bloomfield CD, Secker-Walker LM, Goldman AI, et al. Six-year follow-up of the clinical significance of karyotype in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 1989;40(2):171-185. doi:10.1016/0165-4608(89)90023-x, Walters R, Kantarjian HM, Keating MJ, et al. The importance of cytogenetic studies in adult acute lymphocytic leukemia. Am J Med 1990;89(5):579-587. doi:10.1016/0002-9343(90)90175-d, and Micallef-Eynaud PD, Eden OB, Grace E, Ellis PM. Cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1993;10(1):25-30. doi:10.3109/08880019309016524. | |||
Les anomalies cytogénétiques moins courantes comprennent les suivantes:
t(v;11q23)/MLL ou KMT2A réarrangé, y compris t(4;11)/KMT2A-AF4
t(1;19)/E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
t(5;14)/IL3-IGH
t(8;14), t(8;22), t(2;8)/C-MYC réarrangé
La leucémie aiguë lymphoblastique BCR-ABL-like a des caractéristiques phénotypiques communes avec la leucémie lymphoblastique aiguë, dans laquelle le chromosome de Philadelphie [une translocation équilibrée réciproque entre les chromosomes 9 et 22,t(9;22)] est présente (leucémie lymphoblastique aiguë Ph+).
D'autres signes biologiques peuvent comprendre une hyperuricémie, une hyperphosphatémie, une hyperkaliémie, une hypocalcémie et une LDH (lactate déshydrogénase) élevée, qui indiquent un syndrome de lyse tumorale. Des taux sériques élevés de transaminases hépatiques ou de créatinine et une hypoglycémie peuvent également être observés. Les patients qui ont une leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ et les patients t(v;11q23) impliquant les réarrangements MLL ont souvent une hyperleucocytose à la présentation.
Une TDM de la tête est effectuée chez les patients présentant des symptômes du système nerveux central. Une TDM thoraco-abdominale doit être effectuée pour détecter les masses et les adénopathies médiastinales, il permet également de détecter une hépatosplénomégalie. Une échographie cardiaque ou une scintigraphie MUGA est généralement réalisée pour évaluer la fonction cardiaque avant l'administration d'anthracyclines car elles sont cardiotoxiques.
Traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë
Chimiothérapie systémique
Chimiothérapie prophylactique du système nerveux central et parfois irradiation du système nerveux central
Dans la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+, également un inhibiteur de tyrosine kinase
Soins de support
Parfois, immunothérapie, thérapies ciblées, transplantation de cellules souches et/ou radiothérapie
Le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë nouvellement diagnostiquée consiste généralement en 3 à 4 cycles d'une chimiothérapie à résistance non croisée pendant les 9 à 12 premiers mois, suivis de 2,5 à 3 ans de chimiothérapie d'entretien.
Chimiothérapie
Les 4 phases du traitement par chimiothérapie de la leucémie aiguë lymphoblastique sont
L'induction de la rémission
La consolidation post-rémission
L'entretien et intensification provisoires
Entretien
L'objectif du traitement d'induction est la rémission complète, définie comme < 5% de blastes dans la moelle osseuse, un nombre absolu de neutrophiles > 1000/mcL (> 1 × 109/L), un nombre de plaquettes supérieur à 100 000/mcL (> 100 × 109/L), et aucun besoin de transfusion sanguine. En rémission complète, une maladie résiduelle mesurable faible (également appelée maladie résiduelle minimale) constitue le facteur pronostique le plus important (1). Une maladie résiduelle mesurable ou minimale est une maladie microscopique qui n'est pas détectée par les tests standards mais qui peut être mesurée par des tests plus sensibles. Une maladie résiduelle mesurable faible est définie de manière variable (sur la base du test utilisé) comme < 0,01 à 0,1% de cellules leucémiques dans la moelle osseuse.
Les composantes de la thérapie d'induction comprennent
Un corticostéroïde à forte dose (p. ex., dexaméthasone, prednisone)
Une anthracycline (p. ex., daunorubicine, doxorubicine, idarubicine)
Vincristine
Certains protocoles thérapeutiques utilisent un corticostéroïde pour réduire le fardeau de la maladie avant une induction intensive. Chez les adultes jeunes, un schéma thérapeutique comprenant de l'asparaginase et/ou du cyclophosphamide pour l'induction, similaire aux protocoles de traitement utilisés chez l'enfant, peut augmenter les taux de réponse et permettre d'obtenir une maladie résiduelle minimale indétectable. En l'absence de rémission complète après l’induction, certains protocoles thérapeutiques recommandent un deuxième traitement d’induction afin d'augmenter le taux de rémission avant consolidation.
Dans le cas de la leucémie lymphoblastique aiguë avec chromosome de Philadelphie positif (Ph+), un inhibiteur de la tyrosine kinase (p. ex., l'imatinib, le dasatinib) peut être ajouté au protocole thérapeutique. Le rituximab peut être ajouté dans les leucémies B-lymphoblastiques B CD20-positives.
L'objectif du traitement de consolidation est de prévenir les rechutes. Le traitement de consolidation s'étale sur habituellement sur quelques mois et associe des protocoles de médicaments spécifiques sans résistance croisée qui ont des mécanismes d'action différents. Dans la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+, une greffe allogénique de cellules souches est recommandée comme traitement de consolidation.
Des traitements d'entretien provisoire et d'intensification tardive/retardée sont utilisés après la thérapie de consolidation. Ces phases thérapeutiques incorporent divers agents chimiothérapeutiques avec des doses et des schémas d'administration moins intenses que l'induction et la consolidation.
La plupart des schémas thérapeutiques comprennent un traitement d'entretien par de la vincristine mensuelle, du méthotrexate hebdomadaire, de la mercaptopurine quotidienne et un corticostéroïde 5 jours/mois. La durée du traitement est généralement de 2½ à 3 ans.
La prophylaxie du système nerveux central commence au cours de l'induction et se poursuit pendant toutes les phases du traitement. Les lymphoblastes infiltrant souvent le liquide céphalo-rachidien et les méninges, tous les schémas thérapeutiques comprennent une prophylaxie du système nerveux central et un traitement par méthotrexate intrathécal, cytarabine et hydrocortisone en association ou en monothérapie. Les fortes doses de méthotrexate et/ou de cytarabine par voie systémique pénètrent dans le système nerveux central, ce qui permet une prophylaxie supplémentaire du système nerveux central si le traitement inclut ces médicaments. Une irradiation du nerf crânien ou du cerveau entier était auparavant souvent pratiquée chez les patients à risque élevé de localisation au niveau du système nerveux central (p. ex., hyperleucocytose, LDH [lactate déshydrogénase] élevée, phénotype B), mais elle est moins utilisée ces dernières années.
Patients médicalement fragiles atteints de leucémie lymphoblastique aiguë
Environ un tiers des patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë sont des personnes âgées (de > 65 ans). Les patients âgés atteints de leucémie lymphoblastique aiguë sont plus susceptibles d’avoir une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules précurseurs B et présentent un risque plus élevé et une cytogénétique plus complexe, notamment une maladie avec réarrangement et chromosome Philadelphie positif (Ph+) ou t(v;11q23) MLL (KMT2A).
Certains patients âgés, mais pas tous, peuvent tolérer un traitement d'induction standard. Les schémas thérapeutiques ultérieurs (prophylaxie du système nerveux central, consolidation ou intensification post-rémission et entretien) dépendent des comorbidités du patient et de son statut de performance. Par exemple, les patients âgés présentant plusieurs comorbidités et des performances médiocres peuvent être soumis à un traitement d'induction moins intensif, sans consolidation ni entretien. Chez les patients âgés atteints de leucémie lymphoblastique aiguë Ph+, les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., l'imatinib, le dasatinib) et les corticostéroïdes administrés avec une chimiothérapie de faible intensité ou en l'absence de chimiothérapie ont entraîné un taux de rémission complète de 95 à 100%, avec une survie sans récidive à 2 ans de 45 à 50% et environ 70% de survie globale à 2 ans. Dans le cas des patients âgés qui ont une leucémie lymphoblastique aiguë et qui en sont à leur première rémission complète, une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques non myéloablative ou à intensité réduite représente une option.
Les médicaments d'immunothérapie ciblés disponibles pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë en rechute ou réfractaire sont de plus en plus utilisés pour le traitement des patients âgés qui ont une leucémie lymphoblastique aiguë dans le cadre d'essais cliniques ou de pratiques cliniques.
Les patients âgés atteints de leucémie lymphoblastique aiguë tolèrent probablement moins l'asparaginase que les patients jeunes.
Leucémie lymphoblastique aiguë récidivante ou réfractaire
Les cellules leucémiques peuvent réapparaître dans la moelle osseuse, le système nerveux central, les testicules ou d'autres sites. La rechute médullaire est de très mauvais pronostic. Bien que l’on puisse obtenir une 2e rémission grâce à une nouvelle chimiothérapie dans la majorité des cas chez l’enfant et chez un tiers des adultes, les rémissions suivantes sont généralement brèves. La chimiothérapie ne permet qu'à quelques patients en rechute de moelle osseuse précoce d'obtenir de secondes longues rémissions sans maladie ou une guérison.
Les nouvelles approches d'immunothérapie montrent des résultats impressionnants dans les leucémies lymphoblastiques aiguës récidivantes/réfractaires. Des anticorps, tels que le blinatumomab, qui amènent les lymphocytes T à proximité des blastes leucémiques ont une activité dans les leucémies lymphoblastiques aiguës récidivantes. Les Chimeric Antigen Receptor T cells (CAR-T) obtenues à partir de cellules T modifiées du patient, induisent une rémission chez les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë récidivante avec une efficacité remarquable, mais avec une toxicité significative (2).
Les immunothérapies disponibles pour la leucémie lymphoblastique aiguë en rechute ou réfractaire comprennent les suivantes
Blinatumomab
Inotuzumab ozogamicine
Tisagenlecleucel
Le blinatumomab, un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T CD3 (Bi-specific T cell engager) dirigé contre CD19, prolonge la survie globale des enfants et des adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à précurseurs des lymphocytes B en rechute ou réfractaire, qu'il s'agisse de Ph+ ou de Ph-. Les toxicités mettant la vie en danger peuvent comprennent le syndrome de libération des cytokines et des toxicités neurologiques (p. ex., crises d'épilepsie, encéphalopathie avec altération de la conscience et troubles de la parole, de la coordination et/ou de l'équilibre). L'interruption ou l'arrêt du blinatumomab avec ou sans utilisation de dexaméthasone à forte dose peut être nécessaire. Les symptômes neurologiques les plus courants après l’utilisation du blinatumomab sont des céphalées et les tremblements (3).
L'inotuzumab ozogamicine, un conjugué anticorps associé à un médicament dirigé contre CD22 comprenant de la calichéamicine est également disponible dans les leucémies lymphoblastiques aiguës à précurseur des cellules B en rechute ou réfractaire de l'adulte. Une étude a montré des taux de rémission significativement plus élevés après 1 à 2 cycles de traitement par inotuzumab ozogamicin par rapport à une chimiothérapie standard (4). L'inotuzumab peut provoquer une hépatotoxicité et une maladie veino-occlusive mortelle ou potentiellement mortelle, et est associé à une mortalité plus élevée après transplantation sans rechute.
Le tisagenlecleucel, une immunothérapie à cellules T autologues génétiquement modifiées dirigée contre CD19 est disponible chez les patients au plus âgés de 25 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à précurseur des cellules B réfractaire ou en seconde rechute ou ultérieure. Les toxicités mettant la vie en danger peuvent comprennent le syndrome de libération des cytokines et des toxicités neurologiques (5).
Le brexucabtagene autoleucel, une immunothérapie par lymphocytes T autologues génétiquement modifiés dirigée contre CD19, peut être utilisé pour traiter les patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à précurseur des cellules B en rechute ou réfractaire. Des complications, dont le syndrome de libération des cytokines et des toxicités neurologiques, peuvent être mortelles.
D'autres agents étaient disponibles, mais des résultats cliniquement significatifs n'ont pas été démontrés de manière convaincante (c'est-à-dire que les approbations étaient basées sur le taux de réponse mais sans essai vérifiant l'amélioration des symptômes liés à la maladie ou une augmentation de la survie). Les exemples comprennent:
La vincristine liposomale (un alcaloïde de la vinca): chez les adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë Ph- au cours d'une deuxième rechute ou en cas de progression malgré ≥ 2 traitements antileucémiques; la commercialisation a été arrêtée.
La clofarabine (un analogue nucléosidique de la purine): chez les patients âgés de 1 à 21 ans présentant une leucémie lymphoblastique aiguë en rechute ou réfractaire après ≥ 2 traitements antérieurs
La nélarabine, un promédicament analogue de la guanosine arabinoside (un nucléoside purinique): dans les leucémies lymphoblastiques aiguës qui n'ont pas répondu ou qui ont rechuté à ≥ 2 protocoles
La greffe de cellules souches après réinduction, chimiothérapie ou immunothérapie offre le plus grand espoir de rémission ou de guérison à long terme si un frère ou une sœur compatible HLA est disponible. On peut aussi avoir recours à des donneurs compatibles non apparentés. La transplantation est rarement pratiquée chez les patients de > 65 ans parce que la probabilité de succès est moindre et parce que les effets indésirables sont beaucoup plus souvent mortels.
Lorsque la rechute touche le système nerveux central, le traitement consiste en l'administration intrathécale de méthotrexate (avec ou sans cytarabine et corticostéroïdes), 2 fois/semaine jusqu'à disparition de tous les signes. Le rôle de la poursuite des injections intrathécales ou du recours à une irradiation du système nerveux central est incertain.
Une rechute testiculaire peut se manifester cliniquement par des douleurs et la présence d'une tumeur du testicule ou être uniquement diagnostiquée sur une biopsie. Si une atteinte testiculaire unilatérale est cliniquement évidente, le testicule apparemment non impliqué doit être biopsié. Le traitement repose sur la radiothérapie du testicule impliqué et l'administration d'une thérapie systémique de réinduction.
Soins de support
Les soins de support sont similaires pour tous les types de leucémies et peuvent comprendre
Transfusions
Antimicrobiens
Hydratation et alcalinisation des urines
L'aide psychologique
Des transfusions de globules rouges et parfois de plaquettes peuvent être administrées selon les besoins des patients présentant des saignements ou une anémie. Une transfusion de plaquettes prophylactique est effectuée lorsque les plaquettes tombent à < 10 000/mcL (< 10 × 109/L). L'anémie (hémoglobine < 7 ou < 8 g/dL [< 70 à 80 g/L]) est traitée par des transfusions de concentrés globulaires. Les transfusions de granulocytes ne sont pas utilisées de manière routinière.
Les antimicrobiens sont souvent nécessaires en prophylaxie et traitement parce que le patient est immunodéprimé; chez ces patients, les infections peuvent évoluer rapidement avec peu de prodromes cliniques. Après avoir effectué les examens et les cultures appropriés, le patient fébrile qui a un nombre de neutrophiles < 500/mcL (< 0,5 × 109/L) doit recevoir un traitement antibiotique bactéricide à large spectre couvrant les bactéries Gram positives et négatives (p. ex., ceftazidime, pipéracilline/tazobactam, méropénème). Les infections mycosiques peuvent se développer et leur diagnostic est difficile; c'est pourquoi, la TDM thoracique pour détecter la pneumonie fongique doit être effectué tôt (c'est-à-dire dans les 72 heures suivant la présentation d'une fièvre neutropénique, selon le degré de suspicion). Les traitements antifongiques empiriques doivent être administrés si la thérapie antibactérienne n'est pas efficace dans les 72 heures. Il existe une interaction médicamenteuse importante entre la vincristine, couramment utilisée dans tous les schémas thérapeutiques de traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë, et les antifongiques azolés. En cas de pneumopathie réfractaire au traitement antibiotique habituel, on suspectera une infection à Pneumocystis jirovecii ou une infection virale qui seront confirmées par une bronchoscopie avec lavage bronchoalvéolaire et traitées de façon appropriée.
Le posaconazole, un antifongique triazolé de deuxième génération, est indiqué dans le traitement prophylactique primaire des patients âgés de > 13 ans présentant un risque élevé de développer des infections invasives à Aspergillus et Candida dues à une immunosuppression (p. ex., greffés de cellules souches hématopoïétiques atteints de la maladie du greffon contre l’hôte). Chez les patients présentant une immunosuppression induite par un médicament (p. ex., par une utilisation prolongée de corticostéroïdes pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë), le triméthoprime/sulfaméthoxazole (TMP/SMX), la dapsone, l'atovaquone ou la pentamidine sont indiqués pour prévenir la pneumonie à P. jirovecii. La prophylaxie par l’acyclovir ou le valacyclovir est généralement recommandée chez tous les patients.
L'hydratation, l’alcalinisation de l’urine avec du bicarbonate de sodium IV et l’allopurinol ou la rasburicase peuvent prévenir et traiter l'hyperuricémie, l'hyperphosphatémie, l'hypocalcémie et l'hyperkaliémie (c'est-à-dire, le syndrome de lyse tumorale) provoqué par la lyse rapide des cellules leucémiques au cours du traitement initial des leucémies lymphoblastiques aiguës. L'hyperuricémie diminue du fait de la réduction de la conversion de la xanthine en acide urique en administrant de l'allopurinol (un inhibiteur de la xanthine oxydase) ou de la rasburicase (une urate-oxydase recombinante) avant de commencer la chimiothérapie. Les patients qui ont un déficit en G6PD peuvent développer une hémolyse sévère provoquée par la rasburicase, qui est contre-indiquée chez ces patients.
Une aide psychologique permettra au patient et à sa famille de supporter le choc de la maladie et les difficultés occasionnées par le traitement dans cette affection mettant potentiellement en jeu le pronostic vital.
Références pour le traitement
1. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al: Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. JAMA Oncol 3(7): e170580, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580
2. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 385(9967) :517–528, 2015.
3. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al: Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 376(9):836–847, 2017.
4. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al: Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 375(8):740–753, 2016.
5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al: Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 378(5):439–448, 2018.
Pronostic de la leucémie lymphoblastique aiguë
Les facteurs pronostiques aident à déterminer l'attitude thérapeutique et l'intensité du traitement.
Les facteurs pronostiques favorables sont les suivants
Âge de 3 à 9 ans
Numération des globules blancs < 25 000/mcL (< 25 × 109/L) ou < 50 000/mcL (< 50 × 109/L) chez les enfants
Caryotype leucémique avec hyperdiploïdie très élevée (51 à 65 chromosomes), t(1;19) et t(12;21)
Absence d'envahissement du système nerveux central au diagnostic
Les facteurs défavorables comprennent les suivants
Caryotype de cellules leucémiques à 23 chromosomes (haploïdie), à < 46 chromosomes (hypodiploïdie) ou à 66 à 68 chromosomes (proche de la triploïdie)
Caryotype de cellules leucémiques avec t(v;11q23) MLL (KMT2A) réarrangé, dont t(4;11)/KMT2A-AF4
Caryotype de cellules leucémiques t(5;14)/IL3-IG
Caryotype de cellules leucémiques t(8;14), t(8;22), t(2;8) C-MYC réarrangé
Présence du chromosome Philadelphie (Ph) t(9;22) BCR-ABL1
Âge avancé chez l'adulte
Signature moléculaire type BCR/ABL1
Sans prendre en compte les facteurs de risque, la probabilité d'obtenir une rémission complète initiale est ≥ 95% chez l'enfant et de 70 à 90% chez l'adulte. Chez l’enfant, > 80% des sujets ont une rémission persistante pendant 5 ans, et sont considérés comme guéris. Parmi les adultes, < 50% ont une survie à long terme. Les facteurs contribuant aux résultats cliniques plus médiocres chez l'adulte par rapport à l'enfant sont les suivants:
Moindre capacité à tolérer la chimiothérapie intensive
Comorbidités plus fréquentes et plus graves
Leucémie lymphoblastique aiguë à risque génétique élevé qui confère une résistance à la chimiothérapie
Moins bonne compliance aux protocoles thérapeutiques de la leucémie lymphoblastique aiguë qui comprend une chimiothérapie ambulatoire fréquente (souvent quotidienne ou hebdomadaire) et des consultations chez le médecin
Utilisation moins fréquente des protocoles thérapeutiques inspirés par la pédiatrie
La plupart des protocoles expérimentaux sélectionnent les patients qui ont des facteurs de mauvais pronostic afin de proposer un traitement plus intensif, parce que le risque accru de complications toxiques du traitement est compensé par un risque plus élevé d'échec du traitement menant à la mort.
Points clés
La leucémie lymphoblastique aiguë est le cancer le plus fréquent chez l'enfant, mais elle survient également chez l'adulte.
Le système nerveux central est fréquemment atteint; la plupart des patients reçoivent une chimiothérapie intrathécale et des corticostéroïdes, et parfois une radiothérapie au niveau du système nerveux central.
La réponse au traitement est bonne chez les enfants, avec une guérison possible chez > 80% des enfants mais chez < 50% des adultes.
Des traitements répétés par des chimiothérapies d'induction, des immunothérapies et des greffes de cellules souches peuvent être utiles en cas de rechute.
Plus d'information
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Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on education programs and conferences and resources for referrals to specialty care
