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La pharmacocinétique est définie comme le devenir de la molécule dans l'organisme; elle comprend les phases suivantes
Absorption
Distribution dans les compartiments corporels
Métabolisme
Excrétion des médicaments
Avec le vieillissement, des changements se produisent dans toutes ces fonctions, dont certains sont plus importants cliniquement. Le métabolisme et l'excrétion de nombreux médicaments diminuent avec le vieillissement, ce qui exige une réduction des posologies de certains médicaments. L'intoxication peut se manifester lentement car les concentrations de médicaments pris de façon chronique continuent d'augmenter pendant 5 à 6 demi-vies, jusqu'à stabilité. Certaines benzodiazépines (diazépam, flurazépam, chlordiazépoxide) ou leurs métabolites ont une demi-vie allant jusqu'à 96 heures chez les patients âgés; les signes d'intoxication peuvent n'apparaître que plusieurs jours ou semaines après le début du traitement.
Absorption
Malgré une diminution de la surface de l'intestin grêle liée à l'âge, un ralentissement de la vidange gastrique et une augmentation du pH gastrique, les modifications de l'absorption des médicaments ont tendance à être cliniquement sans conséquence pour la plupart des médicaments. Le carbonate de calcium est une exception importante, il nécessite un environnement acide pour une absorption optimale. Ainsi, une augmentation du pH gastrique, qui peut être liée à l'âge (comme dans le cas d'une gastrite atrophique) ou à des médicaments (comme dans le cas des inhibiteurs de la pompe à protons), peut diminuer l'absorption du calcium et augmenter le risque de constipation. Ainsi, les patients âgés doivent utiliser un sel de calcium (p. ex., citrate de calcium) qui se dissout et est absorbé plus facilement dans un environnement moins acide. Un autre exemple d'altération de l'absorption du fait d'un pH gastrique élevé est la libération précoce de formes posologiques à enrobage entérique (p. ex., l'aspirine à enrobage entérique, l'érythromycine à enrobage entérique, le bisacodyl à enrobage entérique), ce qui augmente le risque d'effets digestifs indésirables. Le ralentissement de la motilité gastro-intestinale lié à l'âge ou l'utilisation de médicaments anticholinergiques peuvent prolonger la circulation des médicaments dans l'estomac vers l'intestin grêle. Dans le cas des médicaments absorbés dans l'intestin grêle supérieur, tels que le paracétamol, le ralentissement de la motilité gastro-intestinale peut retarder l'absorption et le début de l'action du médicament et réduire les pics de concentration des médicaments et les effets pharmacologiques.
Distribution
Avec le vieillissement, le compartiment graisseux augmente et l'eau totale diminue. L'augmentation de la graisse accroît le volume de distribution des médicaments fortement lipophiles (p. ex., diazépam, chlordiazépoxide) et peut augmenter de manière significative leur demi-vie d'élimination et le risque de toxicité médicamenteuse en raison de l'accumulation lors d'une administration chronique. La diminution de l'eau corporelle totale réduit le volume de distribution des médicaments hydrosolubles (p. ex., digoxine, aminosides) et peut entraîner des concentrations médicamenteuses plus élevées et un risque accru d'effets toxiques.
L'albumine sérique diminue et l'α1-glycoprotéine acide augmente avec l'âge, mais l'effet clinique de ces variations sur la liaison des médicaments au sérum varie selon les médicaments. Chez le patient dénutri ou atteint d'une maladie aiguë, les diminutions rapides de l'albumine sérique peuvent accroître les effets des médicaments car les taux sériques de médicaments non liés (libres ou actifs) peuvent augmenter. La phénytoïne et la warfarine sont des exemples de médicaments fortement liés aux protéines à risque élevé d'effets toxiques lorsque le taux de l'albumine sérique diminue.
Métabolisme hépatique
La métabolisation hépatique globale de nombreux médicaments par le système enzymatique du cytochrome P-450 diminue avec le vieillissement. Pour les médicaments à métabolisme hépatique diminué, la clairance diminue généralement de 30 à 40%. Théoriquement, les doses de médicaments d'entretien doivent être diminuées de ce pourcentage; cependant, la vitesse de métabolisation des médicaments varie fortement d'un individu à l'autre et est souvent affectée par la pharmacogénétique. Les ajustements de dose doivent être individualisés.
La clairance hépatique des médicaments métabolisés par les réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse — voir tableau Substances courantes qui interagissent avec les enzymes du cytochrome P-450) est plus susceptible d’être prolongée chez les personnes âgées. En général, l'âge n'a pas une grande incidence sur la clairance des médicaments métabolisés par conjugaison et glucuronidation (réactions de phase II). Par conséquent, lorsque cela est possible, les médicaments métabolisés par des réactions de phase II peuvent être préférables chez les patients âgés.
Le métabolisme de premier passage (métabolisme, généralement hépatique, qui se produit avant que le médicament atteigne la circulation systémique) est également affecté par le vieillissement, qui baisse d'environ 1%/an après 40 ans. Ainsi, pour une dose orale donnée, les personnes âgées peuvent présenter des taux de médicaments circulants plus élevés. Des exemples importants de médicaments présentant un risque plus élevé d'effets toxiques en raison des réductions liées au vieillissement du métabolisme de premier passage comprennent les nitrates, le propranolol, le phénobarbital, le vérapamil et la nifédipine. Les médicaments administrés par voie cutanée évitent le métabolisme de premier passage.
D'autres facteurs peuvent également influer sur le métabolisme hépatique des médicaments, notamment le tabagisme, la diminution du débit sanguin hépatique chez les patients insuffisants cardiaques et la prise de médicaments induisant ou inhibant les enzymes métaboliques du cytochrome P-450.
Certaines catégories de médicaments affectés par la diminution du métabolisme hépatique liée à l'âge incluent:
Antiarythmiques (p. ex., lidocaïne, quinidine)
Antidépresseurs (p. ex., imipramine, désipramine, nortriptyline, trazodone)
Antifongiques (p. ex., fluconazole, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole)
Benzodiazépines (p. ex., alprazolam, chlordiazépoxide, diazépam, triazolam)
Inhibiteurs calciques (p. ex., amlodipine, diltiazem, nifédipine, vérapamil)
Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (p. ex., ibuprofène, diclofénac)
Opiacés (p. ex., morphine)
Autres (p. ex., cimétidine, lévodopa, propranolol, théophylline, warfarine)
Élimination rénale
Un des plus importants changements pharmacocinétiques associés au vieillissement est la diminution de l'élimination rénale des médicaments. Après 40 ans, le débit de filtration glomérulaire diminue en moyenne de 8 mL/min 1,73 m2/décennie (0,1 mL/s/m2/décennie); cependant, la diminution liée à l'âge varie considérablement d'une personne à l'autre. Les concentrations sériques de créatininémie se maintiennent souvent dans les limites de la normale malgré une baisse du débit de filtration glomérulaire car la personne âgée a une masse musculaire réduite et est généralement moins active physiquement que le jeune adulte, et produit donc moins de créatinine. Des taux de créatinine sériques normaux peuvent induire en erreur les médecins qui assument que ces taux reflètent une fonction rénale normale. Les diminutions de la fonction tubulaire avec l'âge sont corrélées avec les diminutions de la fonction glomérulaire.
Certaines catégories de médicaments affectés par la diminution de l'élimination rénale liée à l'âge incluent les suivants:
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) (p. ex., captopril, énalapril, lisinopril, quinapril)
Antiarythmiques (p. ex., digoxine, dofétilide, procaïnamide)
Antibactériens (p. ex., amikacine, ciprofloxacine, gentamicine, lévofloxacine, nitrofurantoïne, streptomycine, tobramycine, triméthoprime, gépotidacine)
Anticoagulants (p. ex., apixaban, dabigatran, edoxaban, énoxaparine, héparine, rivaroxaban)
Antidiabétiques (p. ex., glyburide, metformine, chlorpropamide, inhibiteurs de la DPP-4, inhibiteurs du SGLT2)
Antipsychotiques (p. ex., brexpiprazole, lurasidone, palipéridone, rispéridone)
Antiviraux (p. ex., oseltamivir, nirmatrelvir/ritonavir, acyclovir, famciclovir, valacyclovir)
Autres (p. ex., allopurinol, amantadine, cimétidine, famotidine, gabapentine, lithium, métoclopramide, ranitidine)
Les implications cliniques dépendent de l'importance de la contribution de l'élimination rénale à l'élimination systémique totale et de l'indice thérapeutique du médicament (rapport entre la dose maximale tolérée et la dose minimale efficace). La clairance de la créatinine (mesurée ou estimée par un programme informatique ou par une formule telle que celle de Cockcroft-Gault, voir Bilan du patient présentant un trouble rénal: clairance de la créatinine) est utilisée pour adapter les posologies de la plupart des médicaments éliminés par le rein. Le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) est utilisé dans les notices des médicaments pour guider leur posologie. La dose quotidienne de médicaments qui dépend beaucoup de l'élimination rénale doit être abaissée et/ou la fréquence des administrations doit être diminuée. Étant donné que la fonction rénale est dynamique, les doses d'entretien des médicaments peuvent devoir être ajustées lorsque les patients tombent malades, sont déshydratés ou se remettent d'une déshydratation.
