Gota

Las primeras exacerbaciones agudas suelen afectar una sola articulación y duran sólo unos días. Más tarde, se afectan varias articulaciones en forma simultánea o secuencial y las exacerbaciones agudas persisten hasta 3 semanas sin tratamiento. Luego se producen ataques a intervalos cada vez más breves. Por último, el paciente sufre varias exacerbaciones agudas por año. Si no se inicia la terapia de reducción de urato, los pacientes pueden desarrollar artritis deformante crónica secundaria a gota tofácea debido al depósito continua de urato.

Gota tofácea en los dedos

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Tofos

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Los tofos palpables se desarrollan en pacientes con gota y rara vez pueden ocurrir en pacientes que nunca han tenido artritis gotosa aguda. Son pápulas o nódulos firmes de color amarillo o blanco, que pueden ser únicos o múltiples. Es posible la aparición en distintas ubicaciones, por lo general en dedos, manos, pies y alrededor del olécranon o del tendón de Aquiles. Pueden desarrollarse también tofos en los riñones y en otros órganos y debajo de la piel de las orejas. Los pacientes con nódulos de Heberden osteoartríticos pueden desarrollar tofos dentro de estos nódulos. Este desarrollo ocurre con mayor frecuencia en mujeres mayores que toman diuréticos, y estos pueden inflamarse de manera significativa y confundirse con una artrosis inflamatoria. Los tofos, normalmente indoloros, en especial en la bolsa del olécranon, pueden experimentar inflamación y dolor agudo, a menudo después de una lesión leve o inaparente. Los tofos pueden irrumpir en la piel, con secreción de masas de cristales de urato yesoso. Estos trayectos fistulosos pueden infectarse. Con el tiempo, los tofos en y alrededor de las articulaciones pueden causar deformidades y artrosis secundaria.

La artritis crónica puede causar dolor, deformidad y limitación del movimiento articular. La inflamación puede exacerbarse en algunas articulaciones y disminuir en otras. Los pacientes con gota pueden desarrollar urolitiasis con cálculos de ácido úrico o de oxalato de calcio.

Las complicaciones de la gota incluyen obstrucción e infección renal, con enfermedad tubulointersticial secundaria. La disfunción renal progresiva no tratada, con frecuencia relacionada con hipertensión, o, con menor frecuencia, con otras causas de nefropatía, afecta más la excreción de urato, lo que acelera el depósito de cristales en los tejidos.

La enfermedad cardiovascular, la apnea obstructiva del sueño, la hepatopatía no alcohólica y los componentes del síndrome metabólico son frecuentes en pacientes con gota.

Si se sospecha artritis gotosa aguda, debe realizarse artrocentesis y análisis del líquido sinovial al comienzo. En un paciente diagnosticado con gota previamente documentada, no es necesario hacer artrocentesis en caso de recurrencia, salvo que se dude del diagnóstico o si los factores de riesgo del paciente o alguna característica clínica sugieren artritis infecciosa. En algunos casos, puede presumirse razonablemente un diagnóstico de gota basado en la anamnesis y las características clínicas del paciente o en los resultados de las imágenes en los casos en que no se pueda obtener líquido articular; sin embargo, se debe intentar la documentación de cristales de MSU en el líquido sinovial de una articulación afectada.

Cristales de urato en la gota

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By permission of the publisher. De Myers S: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

El análisis del líquido sinovial permite confirmar el diagnóstico mediante la identificación de cristales de urato de birrefringencia negativa en forma de aguja, libres en el líquido o dentro de los fagocitos. Durante los ataques, el líquido sinovial tiene características inflamatorias (véase tabla Examen microscópico de cristales en las articulaciones), generalmente de 2.000 a 100.000 leucocitos/mcL, con > 80% PMN. Estos hallazgos son similares a los de la artritis infecciosa, que debe excluirse mediante tinción de Gram (que es poco sensible) y cultivo.

Un nivel elevado de urato en suero apoya el diagnóstico de gota, pero no es específico ni sensible; al menos el 30% de los pacientes tienen una concentración sérica normal de urato durante una crisis aguda, en parte debido a las propiedades uricosúricas de la citocina proinflamatoria interleucina-6 (IL-6) o porque una disminución súbita del urato sérico precipitó la crisis. Sin embargo, la concentración sérica basal de urato entre las crisis refleja la carga de urato miscible extracelular. El nivel debe medirse en 2 o 3 ocasiones en pacientes con confirmación reciente de gota para establecer un valor basal. Ya no se recomienda la cuantificación de la excreción urinaria de ácido úrico para diferenciar entre hiperproducción y excreción insuficiente; esta no predice la respuesta del paciente al alopurinol o al febuxostat (ambos disminuyen la producción de ácido úrico). El nivel de urato en suero puede ser bajo después del inicio de la terapia, pero las crisis pueden continuar mientras los depósitos tisulares permanezcan. La disolución de los depósitos de urato puede tardar muchos meses después de iniciar el tratamiento.

Se pueden obtener radiografías de la articulación afectada para buscar erosiones óseas o tofos, pero son innecesarias si el diagnóstico de gota aguda se ha establecido mediante el análisis del líquido sinovial y rara vez muestran erosiones en el momento de las primeras crisis. En la artritis por pirofosfato de calcio, a veces se observan depósitos radiopacos en fibrocartílagos, en cartílagos hialinos articulares (en especial en la rodilla), o en ambos, pero la calcinosis puede observarse en ausencia de brotes agudos.

La ecografía es más sensible (aunque depende del operador) que las radiografías simples para el diagnóstico de la gota. Los cambios característicos son el depósito de urato sobre el cartílago articular (signo del doble contorno) y los tofos asintomáticos. Estos hallazgos pueden ser evidentes incluso antes del primer ataque de gota. Las TC de energía dual también pueden revelar depósitos de ácido úrico y pueden ser útiles si el diagnóstico no es claro sobre la base de la evaluación clínica y las pruebas tradicionales, sobre todo si no se puede realizar la aspiración y el análisis del líquido sinovial.

Tofos con erosión

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Image courtesy of N. Lawrence Edwards, MD.

Gota del dedo medio del pie

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Images courtesy of Brian F. Mandell, MD.

La artritis gotosa crónica debe considerarse en pacientes con enfermedad articular persistente inexplicable o tofos subcutáneos u óseos. Puede ser útil una radiografía simple de la primera articulación metatarsofalángica o de otras articulaciones afectadas. Estas radiografías pueden mostrar lesiones en sacabocado del hueso subcondral con márgenes óseos sobresalientes, más frecuentes en la primera articulación metatarsofalángica; las lesiones deben ser ≥ 5 mm de diámetro para ser visibles en radiografía. El espacio articular se conserva hasta muy avanzada la enfermedad. Los hallazgos en el líquido sinovial obtenido de derrames crónicos de las articulaciones afectadas suelen ser diagnósticos.

La ecografía diagnóstica se utiliza cada vez más para detectar un típico signo de doble contorno que sugiere un depósito de cristales de urato, pero la sensibilidad es dependiente del operador y la diferenciación concluyente de los depósitos de cristales de pirofosfato de calcio podría ser más difícil.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos son efectivos para el tratamiento de ataques agudos y suelen ser bien tolerados. Sin embargo, pueden tener efectos adversos, como molestias gastrointestinales o hemorragia digestiva, hiperpotasemia, aumento de creatinina y retención de líquidos. Los pacientes mayores y deshidratados son los que corren mayor riesgo, en especial si hay antecedentes de enfermedad renal. Cualquier medicamento antiinflamatorio no esteroideo utilizado en dosis antiinflammatorias (elevadas) tiene grandes probabilidades de provocar un efecto analgésico en pocas horas. Una vez calmados el dolor y la inflamación, el tratamiento debe continuarse durante varios días para evitar recidivas.

Colchicina oral: es un tratamiento tradicional que produce una respuesta espectacular en algunos pacientes si se comienza en cuanto aparecen los síntomas; es más eficaz si se inicia entre 12 y 24 h después de una crisis aguda. Tras la dosis de 1,2 mg se administran 0,6 mg 1 hora más tarde; el dolor articular tiende a disminuir después de 12 a 24 horas y a veces cesa dentro de 3 a 7 días, pero por lo general se necesita una dosificación continua para lograr la resolución, que puede llevar tiempo. Si se tolera la colchicina, puede continuarse con 0,6 a 1,2 mg una vez que cede el ataque. La falla renal y las interacciones con otros medicamentos, especialmente con claritromicina y algunas estatinas, pueden justificar la reducción de la dosis o el uso de otros tratamientos. El malestar gastrointestinal y la diarrea son efectos adversos frecuentes.

La colchicina IV ya no está disponible en Estados Unidos.

Los corticosteroides se utilizan para tratar los ataques agudos. La aspiración de articulaciones afectadas, seguida de instilación de suspensión de cristales de corticoides éster, es muy efectiva, en especial en síntomas monoarticulares; puede utilizarse prednisolona tebutato 4 a 40 mg o prednisolona acetato 5 a 25 mg, y la dosis depende del tamaño de la articulación afectada. También es efectiva la prednisona oral (alrededor de 0,5 mg/kg 1 vez al día), los corticosteroides IM o IV, o la ACTH (corticotropina o adrenocorticotropic hormone) en dosis única de 80 U IM, en particular si están afectadas múltiples articulaciones. Al igual que con el tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, deben continuarse los corticosteroides durante unos días hasta después de la resolución del ataque para prevenir recaídas.

Si la monoterapia es ineficaz o las dosis (p. ej., de AINE) están limitadas por la toxicidad, la colchicina se puede combinar con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o corticosteroides.

Además de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o corticosteroides, se pueden utilizar analgésicos suplementarios, reposo, aplicación de hielo y férula en la articulación inflamada. Si los pacientes están tomando medicamentos para reducir el nivel de urato cuando empieza un ataque agudo, se debe continuar con la misma dosis del medicamento; los ajustes de la dosis se retrasan hasta la resolución del ataque. No existen contraindicaciones para iniciar la terapia reductora de urato durante un brote agudo si se proporciona la terapia antiinflamatoria adecuada.

Si están contraindicados los corticosteroides, la colchicina, y los AINE, se puede utilizar un antagonista de IL-1, como anakinra. Anakinra puede acelerar la resolución de un ataque y acortar la estancia hospitalaria de un paciente con múltiples comorbilidades que limitan el uso de las otros fármacos. Por lo general, la anakinra se administra en dosis de 100 mg por vía subcutánea 1 vez al día hasta que los síntomas desaparecen. La anakinra tiene la ventaja de no afectar los niveles de glucosa o la función renal ni causar retención de líquidos y se puede utilizar en un paciente con una infección activa que está siendo tratada en forma adecuada. Debido a consideraciones prácticas (p. ej., el costo), la anakinra no se utiliza en forma típica para tratar crisis de gota aguda en el ámbito ambulatorio.

La frecuencia de las crisis agudas se reduce tomando 0,6 mg de colchicina 1 o 2 veces al día (máximo 1,2 mg al día dependiendo de la tolerancia y la función renal). Ante el primer signo de ataque, debe tomarse una dosis adicional de dos tabletas de colchicina de 0,6 mg para interrumpir el brote. Si el paciente está tomando dosis profilácticas de colchicina y ha recibido mayores dosis de colchicina para tratar un ataque agudo durante las últimas 2 semanas, se debe utilizar un medicamento antiinflamatorio o un corticosteroide no esteroideo para tratar de interrumpir el ataque.

Durante la ingestión crónica de colchicina, puede desarrollarse una neuropatía y/o miopatía (reversibles). Esta condición es más probable en pacientes con insuficiencia renal, y en pacientes que también reciben ciertas estatinas o macrólidos, pero rara vez puede ocurrir en pacientes sin ninguno de estos factores de riesgo.

La frecuencia entre las crisis también puede reducirse con una dosis baja diaria de antiinflamatorios no esteroideos si la función renal lo permite. El uso crónico de corticosteroides no es una terapia profiláctica ideal debido a su potencial efecto adverso.

La colchicina, los AINE y los corticosteroides no retrasan el daño articular progresivo causado por los tofos, porque no disminuyen el nivel de urato en suero. El daño articular puede prevenirse o revertirse, si está presente, con fármacos que disminuyen el urato. Los depósitos tofáceos se reabsorben al disminuir la concentración de urato en suero o se disuelven con terapia de reposición de uricasa. El mantenimiento de un nivel de urato en suero por debajo del punto de saturación (el objetivo suele ser < 6 mg/dL [< 0,35 mmol/L]) finalmente disminuirá la frecuencia de los brotes artríticos agudos a medida que se disuelven los depósitos. Esta disminución se logra mediante

• Bloqueo de la producción de urato con inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol o febuxostat)

• Aumento de la excreción de urato con fármacos uricosúricos (probenecid o losartan)

• Uso de ambos tipos de fármacos en la gota tofácea grave o en pacientes intolerantes a dosis más altas de un inhibidor de la xantina oxidasa

• Aumentar la excreción de urato mediante la conversión del urato en alantoína, que es más soluble y se excreta con facilidad, con terapia de reemplazo de uricasa en pacientes como aquellos que tienen gota tofácea grave o que no respondieron a otra terapia para reducir el urato

La terapia para reducir la concentración de urato está indicada en pacientes con

• Depósitos tofáceos

• Evidencia de daño articular debido a gota en los estudios de diagnóstico por imágenes

• Brotes frecuentes o incapacitantes (p. ej., > 2 brotes/año) de artritis gotosa

• Urolitiasis

• Pacientes con exacerbaciones infrecuentes pero cuya concentración sérica de ácido úrico es > 9 mg/dL (> 0,5 mmol/L) o para quienes cualquier exacerbación plantea una dificultad especial

• Varias enfermedades asociadas (p. ej., úlcera péptica, enfermedad renal crónica) que son una contraindicación relativa a los fármacos usados para el tratamiento de los ataques agudos recurrentes (medicamentos antiinflamatorios no esteroideoso corticosteroides)

La hiperuricemia no suele tratarse en ausencia de crisis de gota o de nefrolitiasis por ácido úrico.

El objetivo de la terapia para reducir la concentración de urato es disminuir la concentración sérica de urato. Si no hay tofos, es aceptable un valor de < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L), que es menor al nivel de saturación (> 6,8 mg/dL [> 0,4 mmol/L] a la temperatura y pH normales del cuerpo). Datos concluyentes demuestran una menor frecuencia de brotes cuando el nivel de urato en suero disminuye a < 6 mg/dL con esta estrategia de tratamientos específicos. Dos ensayos controlados y aleatorizados han establecido que un número significativamente menor de pacientes con un nivel de urato en suero < 6 mg/dL experimentó crisis de gota en comparación con aquellos con un nivel de urato en suero más alto. Los pacientes que alcanzan el nivel objetivo de urato sérico (< 6 mg/dL) y presentaron una exacerbación tuvieron menos crisis de gota que los pacientes con valores de urato sérico mayores que el umbral (1).

Si hay tofos palpables o si hay una marcada discapacidad provocada por los depósitos tofáceos, un objetivo razonable es disolverlos más rápidamente, y esto requiere un nivel objetivo aún más bajo Cuanto más bajo es el nivel de urato en suero, más rápido se resuelven los tofos. Después de presumir la completa disolución de los depósitos, puede permitirse que el urato sérico aumente hasta un nivel < 6 mg/dL.

Los fármacos son efectivos para bajar la concentración de urato en suero; la restricción de purinas en la dieta es menos efectiva, aunque debe evitarse la ingesta elevada de alimentos ricos en purina y de alcohol (en especial, cerveza) y evitar la cerveza sin alcohol. En pacientes con resistencia a la insulina, la restricción de hidratos de carbono (especialmente jarabe de maíz con alto contenido de fructosa) y la pérdida de peso pueden ayudar a disminuir el urato en suero, pues las altas concentraciones de insulina suprimen la excreción de urato. Se debe alentar el consumo de productos lácteos bajos en grasa. Debido a que las crisis agudas tienden a desarrollarse durante los primeros meses de la terapia reductora de la concentración de urato, esta terapia debe iniciarse junto con colchicina o AINE una o 2 veces al día.

La resolución de los tofos puede llevar muchos meses, incluso con niveles bajos de urato en suero. Es necesario medir periódicamente la concentración de urato en suero, en general una vez al mes mientras se determina la dosis necesaria de fármacos y luego al menos una vez al año anualmente para confirmar la eficacia del tratamiento o más a menudo si se altera la terapia farmacológica o se identifica aumento de peso. La terapia para reducir la concentración de urato no debe suspenderse si un paciente tiene un brote.

El alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa que inhibe la síntesis de urato, es la terapia de reducción de la concentración de urato preferida que se prescribe con mayor frecuencia. Los cálculos o la arenilla de ácido úrico pueden disolverse durante el tratamiento con alopurinol. El tratamiento generalmente comienza con 50- 100 mg por vía oral 1 vez al día y se puede aumentar lentamente hasta 800 mg por vía oral 1 vez al día. La dosis se puede dividir si una sola dosis diaria causa malestar gastrointestinal. Algunos médicos recomiendan disminuir la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal (p. ej., 50 mg por vía oral 1 vez al día si la depuración de creatinina es < 60 mL/min/1,73 m²) para reducir la incidencia de reacciones de hipersensibilidad sistémicas raras pero graves; sin embargo, los datos que confirman la eficacia de esta intervención son limitados. La dosis final de alopurinol debe ser determinada por el nivel de urato en suero deseado. La dosis diaria más comúnmente utilizada es 300 mg, pero esta dosis es eficaz para disminuir las concentraciones séricas de ácido úrico por debajo de 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L) en menos del 40% de pacientes con gota. La absorción de alopurinol puede disminuir con dosis superiores a 300 mg, por lo que debe considerarse la administración fraccionada (p. ej., dos veces al día).

Los efectos adversos del alopurinol incluyen molestias digestivas leves y exantema, que puede ser precursor del síndrome de Stevens-Johnson, hepatitis que pone en riesgo la vida, vasculitis o leucopenia. Los efectos adversos son más frecuentes en pacientes con disfunción renal. Los portadores de HLA-B*5801 tienen mayor riesgo de experimentar reacciones alalopurinol y la prevalencia de las mutaciones de HLA-B*5801 varía según la etnia (2). Por lo tanto, el 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout recomienda evaluar a los pacientes procedentes del sudeste asiático (p. ej., chinos Han, coreanos, tailandeses) y negros estadounidenses para detectar HLA B*5801 y usar un fármaco alternativo si ese marcador genético está presente. El alopurinol está contraindicado en pacientes que toman azatioprina o mercaptopurina, ya que puede disminuir el metabolismo y de este modo potenciar los efectos inmunosupresores y citolíticos de estos fármacos. Los niveles de transaminasas hepáticas pueden estar elevados y deben ser medidos periódicamente.

El febuxostat es mucho más costoso (en los Estados Unidos) pero es un potente inhibidor de la xantina oxidasa de la síntesis de urato. Es especialmente útil en pacientes que no toleran el alopurinol, que tienen contraindicaciones para este fármaco, o en los que el alopurinol no disminuye de manera suficiente los niveles de urato. El febuxostat parece prevenir las crisis agudas en forma tan eficaz como el alopurinol (3). El febuxostat se comienza con 40 mg por vía oral 1 vez al día y se aumenta a 80-120 mg por vía oral 1 vez al día si el urato no disminuye a < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L). El febuxostat (al igual que el alopurinol) está contraindicado en pacientes que toman azatioprina o mercaptopurina, ya que puede disminuir el metabolismo de estos fármacos. En comparación con el alopurinol, el febuxostat aumentó el riesgo de mortalidad en un estudio de pacientes con enfermedad cardiovascular documentada (4), pero varios estudios adicionales no han confirmado esta observación (5). Los niveles de transaminasas pueden estar elevados y deben ser medidos periódicamente.

Pegloticasa es una forma pegilada de uricasa recombinante. Uricasa es una enzima, ausente en los seres humanos, que convierte el urato en alantoína, que es más soluble. La pegloticasa es costosa y se usa principalmente en pacientes con gota en los que otros tratamientos no han tenido éxito para reducir a concentración sérica de urato. También se puede utilizar pegloticasa en pacientes que tienen una alta carga de depósitos tofáceos que es probable que no se disuelvan en un período razonable con otras terapias reductoras de urato. Se administra cada 2 a 3 semanas durante muchos meses (típicamente al menos 6 a 9 meses) para agotar totalmente los depósitos de urato en exceso; a menudo reduce el nivel de urato sérico a < 1 mg/dL (< 0,1 mmol/L). Pegloticasa está contraindicada en pacientes con deficiencia de G6PD, ya que puede causar hemólisis y metahemoglobinemia. La infusión de pegloticasa puede asociarse con síntomas compatibles con anafilaxia. La eficacia de la preparación actualmente disponible está limitada por una alta tasa de desarrollo de anticuerpos neutralizantes del fármaco. El fracaso en la disminución de los niveles de urato a < 6 mg/dL (< 0,35 mmol/L) después de una infusión de pegloticasa indica la probable presencia de anticuerpos antipolietilenglicol (anti-PEG) y un mayor riesgo de futuras reacciones alérgicas; luego se interrumpen las infusiones regulares. Para evitar que otros fármacos que reducen el urato enmascaren la ineficacia de pegloticasa, otros fármacos que reducen el urato no deben utilizarse junto con pegloticasa. Sin embargo, la administración conjunta de inmunosupresores (p. ej., metotrexato) con pegloticasa puede prevenir el desarrollo de anticuerpos neutralizantes.

La terapia uricosúrica es útil en pacientes con subexcreción de ácido úrico (la mayoría de los pacientes con hiperuricemia), que tienen una función renal normal, y no han tenido cálculos renales. El probenecid es el único fármaco uricosúrico disponible en los Estados Unidos.

El probenecid puede usarse como monoterapia si tanto el alopurinol como el febuxostat están contraindicados o no son tolerados. El probenecid pierde eficacia con el deterioro de la función renal y en general no es tan útil con una tasa de filtración glomerular < 50 mL/min/1,73 m². El tratamiento con probenecid comienza con 250 mg por vía oral 2 veces al día, y se aumenta la dosis, si es necesario, hasta un máximo de 1 g por vía oral 3 veces al día. El agregado de un inhibidor de la xantina oxidasa también es eficaz.

El fármaco antihipertensivo losartán y el fenofibrato, que reduce los triglicéridos, tienen efectos uricosúricos y pueden usarse para disminuir el ácido úrico en pacientes que tienen otras razones para tomar estos fármacos. Las dosis bajas de salicilatos pueden disminuir la excreción de ácido úrico y empeorar la hiperuricemia, pero solo en forma leve, y no deben evitarse si se consideran necesarias, como para la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular.

Se recomienda una ingesta de líquidos ≥ 3 L/día para todos los pacientes, en especial aquellos que eliminan crónicamente arenilla o cálculos de urato.

La alcalinización de la orina (con citrato de potasio 20 a 40 mEq por vía oral 2 veces al día o acetazolamida 500 mg por vía oral al acostarse) en ocasiones es efectiva en pacientes con urolitiasis de ácido úrico persistente a pesar del tratamiento hipouricemiante y la adecuada hidratación. Sin embargo, una excesiva alcalinización de la orina puede producir depósitos de cristales de fosfato y de oxalato de calcio.

Puede ser necesaria una litotricia por ondas de choque extracorpórea para desintegrar los cálculos renales.

Los tofos grandes en áreas de piel sana pueden eliminarse con cirugía; el resto debe resolverse lentamente con el tratamiento hipouricemiante adecuado.

1. 1. Stamp LK, Frampton C, Morillon MB, et al: Association between serum urate and flares in people with gout and evidence for surrogate status: a secondary analysis of two randomised controlled trials. Lancet Rheumatol 4: e53-e60, 2022. doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00319-2

2. 2. Jutkowitz E, Dubreuil M, Lu N, et al: The cost-effectiveness of HLA-B*5801 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the United States. Semin Arth Rheum 46:594-600, 2017. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.009

3. 3. O'Dell JR, Brophy MT, Pillinger MH, et al: Comparative effectiveness of allopurinol and febuxostat in gout management. NEJM Evid 1(3):10.1056/evidoa2100028, 2022. doi: 10.1056/evidoa2100028. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35434725; PMCID: PMC9012032.

4. 4. White WR, Saag KG, Becker MA, et al: Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med 378:1200-1210, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1710895

5. 5. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, et al: Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 396(10264):1745-1757, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32234-0