La macroglobulinemia es un trastorno maligno de las células plasmáticas en el que los linfocitos B producen cantidades excesivas de proteínas M IgM. Las manifestaciones pueden incluir hiperviscosidad, hemorragia, infecciones recurrentes, adenopatía generalizada y hepatoesplenomegalia. El diagnóstico requiere examen de la médula ósea y demostración de proteína M. El tratamiento consiste en plasmaféresis según sea necesario para la hiperviscosidad, y tratamiento sistémico con fármacos alquilantes, corticosteroides, análogos de nucleósidos, Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), venetoclax o anticuerpos monoclonales.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos de las células plasmáticas).
La macroglobulinemia, un cáncer infrecuente de linfocitos B, es más similar, desde el punto de vista clínico, a una enfermedad linfomatosa que al mieloma múltiple y otros trastornos de las células plasmáticas. La causa se desconoce, aunque se han identificado mutaciones de ciertos genes asociadas con el trastorno. Los hombres son afectados más a menudo que las mujeres. La mediana de edad de los pacientes es de 70 años (1).
Después del mieloma, la macroglobulinemia es el segundo trastorno maligno, en orden de frecuencia, asociado con una gammapatía monoclonal. También pueden acumularse cantidades excesivas de proteínas M IgM (proteína inmunoglobulina monoclonal que puede estar formada tanto por cadenas pesadas como ligeras o rara vez por un solo tipo de cadena) en otros trastornos, lo que causa manifestaciones similares a las de la macroglobulinemia. Los pacientes con mieloma rara vez presentan la proteína monoclonal IgM, pero estos pacientes presentan las características patológicas y clínicas típicas del mieloma. Es importante destacar que estos pacientes carecen del marcador MYD88, que es el sello distintivo de la macroglobulinemia. Hay componentes IgM monoclonales pequeños en el suero de alrededor del 5% de los pacientes con linfoma no Hodgkin de linfocitos B; esta circunstancia se denomina linfoma macroglobulinémico. Además, en ocasiones hay proteínas M IgM en pacientes con leucemia linfocítica crónica u otros trastornos linfoproliferativos.
Las manifestaciones clínicas de la macroglobulinemia incluyen hemorragia, infecciones recurrentes, adenopatía generalizada, anemia, síntomas neurológicos y hepatoesplenomegalia. Con menor frecuencia, los pacientes desarrollan hiperviscosidad debido a las grandes cantidades de proteínas IgM monoclonales de alto peso molecular que circulan en el plasma, pero la mayoría de los pacientes no desarrollan problemas relacionados con los altos niveles de IgM. Algunas de estas proteínas son anticuerpos dirigidos contra IgG autóloga (factores reumatoideos) o antígenos I (crioaglutininas). Alrededor del 10% son crioaglutininas. En el 5% de los pacientes, se observa amiloidosis.
Referencia general
1. Castillo JJ, Olszewski AJ, Kanan S, Meid K, Hunter ZR, Treon SP. Overall survival and competing risks of death in patients with Waldenström macroglobulinaemia: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Br J Haematol 2015; 169 (1): 81-89. doi:10.1111/bjh.13264
Signos y síntomas de la macroglobulinemia
La mayoría de los pacientes son asintomáticos, pero pueden debutar con anemia o manifestaciones de síndrome de hiperviscosidad (p. ej., cansancio, debilidad, depósitos cutáneos. hemorragia cutánea y mucosa, alteraciones visuales, síntomas de neuropatía periférica y otras manifestaciones neurológicas cambiantes). Un aumento del volumen plasmático puede precipitar insuficiencia cardíaca. Puede haber sensibilidad al frío, síndrome de Raynaud o infecciones bacterianas recurrentes.
El examen físico puede mostrar linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y púrpura (que pocas veces puede ser la primera manifestación). La marcada ingurgitación y la estenosis localizada de las venas retinianas, que se asemejan a ristras de salchichas, sugieren un síndrome de hiperviscosidad. Las hemorragias retinianas, los exudados, los microaneurismas y el edema de papila aparecen en estadios tardíos.
Perlas y errores
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Diagnóstico de la macroglobulinemia
Hemograma completo con plaquetas, índices hematimétricos y un frotis de sangre periférica
Electroforesis de proteínas séricas seguida de inmunofijación sérica y urinaria, niveles cuantitativos de inmunoglobulinas y niveles de cadenas livianas libres en suero
Análisis de viscosidad plasmática
Examen de médula ósea, incluidas pruebas de mutaciones específicas como MYD88 y CXCR4
En ocasiones, una biopsia de ganglios linfáticos
Se sospecha una macroglobulinemia en pacientes con síntomas de hiperviscosidad u otros síntomas típicos, en particular si hay anemia. Sin embargo, a menudo se la diagnostica incidentalmente cuando la electroforesis de proteínas muestra una proteína M que se identifica como IgM por inmunofijación.
La evaluación de laboratorio incluye pruebas para evaluar trastornos de las células plasmáticas (véase Mieloma múltiple), así como la determinación de crioglobulinas, factor reumatoideo y crioaglutininas; estudios de coagulación; y prueba de Coombs (antiglobulina) directa.
Puede ocurrir anemia normocítica normocrómica moderada, marcada formación en "pilas de monedas" (grupos de 3 a 12 glóbulos rojos que se encuentran en pilas), de eritrocitos y una eritrosedimentación acelerada. En ocasiones se identifica leucopenia, linfocitosis relativa y trombocitopenia. Pueden encontrarse crioglobulinas, factor reumatoideo o crioaglutininas. Si hay crioaglutininas, la prueba de Coombs directa suele ser positiva. Pueden observarse diversas alteraciones de coagulación y plaquetarias funcionales. Los resultados de los análisis de sangre de rutina pueden ser falsos si hay aglutininas frías, crioglobulinemia o hiperviscosidad significativa. En la mitad de los pacientes, hay disminución de las inmunoglobulinas normales.
La electroforesis con inmunofijación de orina concentrada suele revelar una cadena liviana monoclonal (con mayor frecuencia kappa [κ]), pero la proteinuria de Bence Jones macroscópica es inusual.
Los estudios de médula ósea muestran un aumento variable de células plasmáticas, linfocitos, linfocitos plasmocitoides y mastocitos. Las células linfoides pueden tener material ácido peryódico-Schiff–positivo. La biopsia de ganglio linfático, que se realiza si el examen de médula ósea es normal, se interpreta con frecuencia como un linfoma difuso bien diferenciado o uno linfocítico plasmocítico.
Se determina la viscosidad plasmática para confirmar la presunta hiperviscosidad. Cuando hay hiperviscosidad, la viscosidad plasmática suele ser > 4,0 miliPascal-segundo (normal, 1,4 a 1,8 miliPascal-segundo) (1). La angiografía con fluoresceína retiniana también puede usarse para demostrar hiperviscosidad.
Referencia del diagnóstico
1 Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2023 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol98:348-358, 2023. doi:10.1002/ajh.26796
Tratamiento de la macroglobulinemia
Plasmaféresis (solo cuando existe hiperviscosidad o antes del rituximab para pacientes con niveles altos de IgM)
Corticosteroides, agentes alquilantes, análogos de nucleósidos, anticuerpos monoclonales (en especial rituximab)
Terapia combinada con fármacos, especialmente el agente alquilante bendamustina en combinación con rituximab
Otros fármacos, como inhibidores del proteasoma (bortezomib o carfilzomib), agentes inmunomoduladores (talidomida, pomalidomida o lenalidomida), inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (p. ej., ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib), y el venenoclax, un inhibidor del linfoma-2 (BCL-2) de células B, solos o en combinación con rituximab, inhibidores de la fosfoinositida 3-cinasa (PI-3) (p. ej., idelasib) o un inhibidor del blanco de la rapamicina (mTOR) en mamíferos (p. ej., everolimús)
La evolución es variable, con una mediana de la supervivencia de 7 a 10 años. La edad > 60 años, la anemia y la crioglobulinemia predicen una supervivencia más corta (para revisión, véase [1]).
A menudo, los pacientes no requieren ningún tratamiento durante muchos años (1).
Si hay hiperviscosidad, el tratamiento inicial es la plasmaféresis, que revierte rápidamente el sangrado, así como las alteraciones neurológicas. Con frecuencia hay que repetir la plasmaféresis.
Los corticosteroides pueden ser eficaces en la reducción de la carga tumoral. El tratamiento con fármacos alquilantes orales puede estar indicado con fines paliativos, pero puede provocar mielotoxicidad. Los análogos de nucleósidos (fludarabina y 2-clorodeoxiadenosina) inducen respuestas en grandes números de pacientes con diagnóstico reciente pero se han asociado con alto riesgo de mielodisplasia y leucemia mieloide.
El rituximab puede reducir la carga tumoral sin suprimir la hematopoyesis normal. Sin embargo, durante los primeros meses pueden aumentar las concentraciones de IgM, lo que exige realizar una plasmaféresis. La combinación de este anticuerpo monoclonal con bendamustina es muy eficaz.
Los inhibidores del proteasoma bortezomib y carfilzomib y los agentes inmunomoduladores talidomida, lenalidomida y pomalidomida también son eficaces en la macroglobulinemia, especialmente cuando se usan en combinación con otros agentes.
Los inhibidores de BTK, como ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib, han mostrado altos niveles de actividad. El acalabrutinib y el zanubrutinib causan menos toxicidad que el ibrutinib. El estado mutacional de MYD88 y CXCR4 puede predecir la probabilidad de respuesta a estos fármacos.
El inhibidor de BCL2 (BCL-2 apoptosis regulator) venetoclax ha demostrado actividad clínica significativa (2).
Otras dos clases de fármacos, los inhibidores de la PI3 cinasa como el idelalisib, y los inhibidores de mTOR, incluido el everolimús, se han utilizado con eficacia en pacientes tratados en forma previa.
Referencias del tratamiento
1. Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28
2. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T, et al: Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol 40(1):63–71, 2022. doi:10.1200/JCO.21.01194
Conceptos clave
La macroglobulinemia es un trastorno maligno de las células plasmáticas en el que los linfocitos B producen cantidades excesivas de proteínas M IgM.
La mayoría de los pacientes son asintomáticos al inicio, pero muchos se presentan con anemia o síndrome de hiperviscosidad (cansancio, debilidad, hemorragia cutánea y mucosa, alteraciones visuales, cefalea, neuropatía periférica y otras manifestaciones neurológicas).
Realizar electroforesis de proteínas séricas, seguida de inmunofijación sérica y urinaria, y niveles cuantitativos de inmunoglobulinas.
Tratar la hiperviscosidad utilizando plasmaféresis, que revierte rápidamente el sangrado, así como las alteraciones neurológicas.
Los corticosteroides, la fludarabina, el rituximab, los inhibidores del proteasoma (bortezomib y carfilzomib), los inmunomodulares (talidomida, lenalidomida y pomalidomida), los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib), el inhibidor de BCL-2 venetoclax, el idelasilib, el everolimus o una combinación de ibrutinib con rituximab pueden ser útiles; se pueden utilizar otros agentes alquilantes con fines paliativos.
