La nefritis lúpica es la glomerulonefritis causada por el lupus eritematoso sistémico. Los hallazgos clínicos incluyen hematuria, proteinuria en el rango nefrótico y, en etapas avanzadas, azotemia. El diagnóstico se basa en la biopsia renal. El tratamiento es el del trastorno subyacente, y en general incluye corticosteroides u otros inmunosupresores.
La nefritis lúpica se diagnostica en alrededor del 50% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y típicamente aparece dentro del primer año después del diagnóstico.
Fisiopatología de la nefritis lúpica
La fisiopatología involucra el depósito de inmunocomplejos con el desarrollo de glomerulonefritis. Los complejos inmunes se componen de
Antígenos nucleares (especialmente DNA)
Anticuerpos IgG antinucleares de alta afinidad que fijan el complemento
Anticuerpos contra DNA
Son característicos los depósitos subendoteliales, intramembranosos, subepiteliales o mesangiales. En los lugares donde se depositan los inmunocomplejos, la tinción por inmunofluorescencia es positiva para complemento y para IgG, IgA e IgM en proporciones diversas. Las células epiteliales pueden proliferar y formar semilunas.
La clasificación de la nefritis lúpica se basa en los hallazgos histológicos (véase tabla Clasificación de la nefritis lúpica).
Nefropatía por síndrome antifosfolípido
Este síndrome puede aparecer con o sin nefritis lúpica hasta en un tercio de los pacientes con lupus eritematoso sistémico. El síndrome se produce en ausencia de cualquier otro proceso autoinmune en el 30 a 50% de los pacientes afectados. En el síndrome por anticuerpos antifosfolípidos, el anticoagulante lúpico circulante causa microtrombos, daño endotelial y atrofia isquémica cortical. La nefropatía por síndrome antifosfolípido aumenta el riesgo del paciente de padecer hipertensión e insuficiencia renal, en comparación con la nefritis lúpica sola.
Síntomas y signos de la nefritis lúpica
Los signos y síntomas más importantes son los del lupus eritematoso sistémico; los pacientes que presentan enfermedad renal pueden tener edema o hipertensión.
Clasificación de la nefritis lúpica
Clase | Descripción | Hallazgos histológicos* | Signos clínicos | Pronóstico renal |
|---|---|---|---|---|
I | Mesangial mínima | Normal (aunque a veces son visibles inmunocomplejos en la microscopia por inmunofluorescencia o electrónica) | Ninguna | Excelente |
II | Mesangial proliferativa | Complejos inmunitarios en el mesangio solamente, e hipercelularidad mesangial | Posiblemente hematuria microscópica, proteinuria o ambas | Excelente |
III | Focal | Proliferación celular endocapilar y extracapilar, e inflamación en < 50% del glomérulo, generalmente en una distribución segmentaria | Por lo general, hematuria y proteinuria Posiblemente hipertensión, síndrome nefrótico y creatinina sérica elevada | Variable |
IV | Difusas † | Proliferación celular endocapilar y extracapilar, e inflamación en > 50% del glomérulo | Por lo general, hematuria y proteinuria Con Frecuencia, hipertensión, síndrome nefrótico y aumento de la creatinina sérica | Variable |
V | Membranosa | Engrosamiento de la membrana basal glomerular con depósito subepitelial e intramembranoso de inmunocomplejos | Por lo general, síndrome nefrótico A veces, hematuria microscópica e hipertensión Creatinina sérica generalmente normal o algo elevada | Poco definido |
VI | Esclerosante avanzado | Esclerosis de > 90% de los capilares glomerulares | Sedimento urinario moderado y enfermedad renal terminal o creatinina sérica lentamente en aumento | Escaso |
*En la microscopia óptica. | ||||
†Forma más común. | ||||
Diagnóstico de la nefritis lúpica
Análisis de orina y creatinina sérica (todos los pacientes con lupus eritematoso sistémico)
El diagnóstico debe sospecharse en todos los pacientes con lupus eritematoso sistémico, en especial en los que tienen proteinuria, hematuria microscópica, cilindros hemáticos o hipertensión. También se sospecha en pacientes con hipertensión no explicable, aumento de la creatinina sérica o anomalías en el análisis de orina y características clínicas que sugieran lupus eritematoso sistémico.
Se realiza un análisis de orina y se mide la creatinina sérica. Los títulos elevados de anticuerpos anti-DNA bicatenario (anti-dsDNA) y los bajos niveles de complemento (C3 y C4) a menudo indican nefritis lúpica activa y apoyan el diagnóstico.
Si los estudios mencionados son anormales, por lo general se realiza una biopsia renal para confirmar el diagnóstico y clasificar el trastorno histológicamente. La clasificación histológica permite determinar el pronóstico y ayuda a dirigir el tratamiento.
Algunos de los subtipos histológicos son similares a los de otras glomerulopatías; por ejemplo la nefritis lúpica membranosa es similar en términos histológicos a la nefropatía membranosa idiopática y la nefritis lúpica proliferativa difusa es similar en términos histológicos a la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I. Hay una gran superposición entre estas categorías, y los pacientes pueden evolucionar de una clase a otra.
La imagen superior muestra el depósito mesangial de IgM (inmunofluorescencia con anti-IgM, aumento original ×400). En la imagen inferior, se observan depósitos de complejos inmunes mesangiales densos y agregados reticulares dentro del citoplasma de las células endoteliales en la microscopia electrónica de transmisión (×8000).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La nefritis lúpica focal se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que comprometen < 50% de los glomérulos en una muestra de biopsia.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La nefritis lúpica difusa se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que comprometen > 50% de los glomérulos en una muestra de biopsia.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La presencia generalizada de soluciones de continuidad, las espigas pequeñas y la expansión mesangial leve con pequeñas áreas de coloración rosada indican depósitos mesangiales de complejos inmunes (tinción de plata de Jones, ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La imagen superior muestra el depósito mesangial de IgM (inmunofluorescencia con anti-IgM, aumento original ×400). En la imagen inferior, se observan depósitos de complejos inmunes mesangiales densos y agregados reticulares dentro del citoplasma de las células endoteliales en la microscopia electrónica de transmisión (×8000).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La nefritis lúpica focal se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que comprometen < 50% de los glomérulos en una muestra de biopsia.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La nefritis lúpica difusa se caracteriza por proliferación endocapilar causada por el depósito de complejos inmunes que comprometen > 50% de los glomérulos en una muestra de biopsia.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La presencia generalizada de soluciones de continuidad, las espigas pequeñas y la expansión mesangial leve con pequeñas áreas de coloración rosada indican depósitos mesangiales de complejos inmunes (tinción de plata de Jones, ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La función renal y la actividad del lupus eritematoso sistémico deben controlarse con regularidad. Un aumento en la concentración de creatinina sérica refleja un deterioro de la función renal, mientras que un descenso de las concentraciones séricas de C3 y C4 o un incremento en los títulos de anticuerpos anti-dsDNA indican un aumento de la actividad de la enfermedad.
Tratamiento de la nefritis lúpica
Inhibición de la angiotensina para la hipertensión y la proteinuria
Corticosteroides más micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida para la nefritis activa potencialmente reversible
Trasplante renal en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal
La inhibición de la angiotensina con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueante de los receptores de angiotensina II (BRA) está indicada para los pacientes con hipertensión incluso leve (p. ej., tensión arterial > 130/80 mmHg) o proteinuria. Además, la dislipidemia y los factores de riesgo para ateroesclerosis deben tratarse agresivamente.
Inmunosupresión
El tratamiento se basa en la clasificación histológica de la nefritis lúpica, el grado de actividad y cronicidad de la enfermedad y la presencia de trastornos renales concomitantes.
La actividad se estima según el puntaje de actividad, así como de acuerdo con los criterios clínicos (p. ej., sedimento urinario, aumento de las proteínas en la orina, incremento de la creatinina sérica). Muchos expertos creen que un puntaje de cronicidad leve o moderado, dado que sugiere reversibilidad, debe tratarse de manera más agresiva que un puntaje de cronicidad más grave. La nefritis con potencial de deterioro y de reversibilidad suele ser de clase III o IV; no está claro si la nefritis de clase V debe tratarse agresivamente.
El puntaje de actividad describe el grado de inflamación. El puntaje se basa en la proliferación celular, la necrosis fibrinoide, las semilunas celulares, los trombos hialinos, las lesiones del asa, la infiltración glomerular leucocitaria y la infiltración celular mononuclear intersticial. El puntaje de actividad se correlaciona menos con la progresión de la enfermedad, y en cambio se usa para ayudar a identificar la nefritis aguda.
El índice de cronicidad describe el grado de cicatrización. Se basa en la presencia de esclerosis glomerular, semilunas fibrosas, atrofia tubular y fibrosis intersticial. El índice de cronicidad predice la progresión de la nefritis lúpica a insuficiencia renal. Un puntaje de cronicidad bajo a moderado indica una enfermedad al menos parcialmente reversible, mientras que los puntajes de más gravedad pueden indicar que se trata de un cuadro irreversible.
El tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa combina corticosteroides con otros inmunosupresores (1, 2).
La terapia de inducción para la nefritis lúpica focal o difusa por lo general consiste en corticosteroides combinados con micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida intravenosa (véase tabla Protocolos IV de ciclofosfamida para el lupus eritematoso sistémico). Por lo general, la prednisona se comienza con dosis de 60 a 80 mg por vía oral una vez al día y se reduce según la respuesta durante 6 a 12 meses. No hay consenso sobre el régimen óptimo de dosificación de los corticosteroides. También se pueden utilizar dosis iniciales más bajas de prednisona, seguidas de reducciones más rápidas. En general, las recaídas se tratan con dosis crecientes de prednisona y a veces con un cambio en el agente inmunosupresor adyuvante. La ciclofosfamida y el micofenolato de mofetilo tienen la misma eficacia, aunque la toxicidad sistémica puede ser menor con el micofenolato de mofetilo que con la ciclofosfamida (3). Las alternativas razonables para la terapia de inducción incluyen micofenolato de mofetilo en combinación con un inhibidor de la calcineurina (tacrolimús o voclosporina) o belimumab (4, 5). El belimumab también puede usarse en combinación con ciclofosfamida.
Después de que se ha logrado una respuesta renal apropiada con la terapia de inducción, la terapia inmunosupresora se continúa durante al menos 2 años y a menudo más tiempo. Cuando se utiliza ciclofosfamida como terapia inicial, los pacientes reciben micofenolato como terapia de mantenimiento para limitar la toxicidad de la ciclofosfamida. El micofenolato también se prefiere a la azatioprina para el tratamiento de mantenimiento debido a las mayores tasas de recidivas observadas con el uso de azatioprina. Sin embargo, la azatioprina se prefiere para las pacientes que desean quedar embarazadas. La azatioprina también es una opción razonable para los pacientes que son intolerantes al micofenolato o tienen un acceso limitado debido al costo. La prednisona en bajas dosis (p. ej., 0,05 a 0,2 mg/kg orales, 1 vez al día), sigue administrándose en la mayoría de los pacientes y se regula según la actividad de la enfermedad.
En los pacientes con nefropatía membranosa lúpica pura, no existe consenso sobre el papel de la terapia inmunosupresora, y algunos expertos limitan su uso en función del grado de proteinuria y los hallazgos en la biopsia renal. Sin embargo, los pacientes que tienen nefropatía membranosa lúpica concurrente y nefritis lúpica focal o difusa se tratan usando el mismo abordaje que para la nefritis lúpica focal o difusa aislada.
Otros tratamientos
En teoría, la anticoagulación es beneficiosa para los pacientes con nefropatía por síndrome antifosfolípidos, pero el valor de este tratamiento aún no se ha establecido. Sin embargo, los pacientes con síndrome antifosfolípido y un evento trombótico definido deben ser anticoagulados con los agentes preferidos para este síndrome.
El trasplante de riñón es una opción para los pacientes con enfermedad renal terminal debida a la nefritis lúpica. La enfermedad recurrente en el injerto es poco frecuente (< 5%), pero el riesgo puede incrementarse en las personas negras, las mujeres y los pacientes más jóvenes.
Referencias del tratamiento
1. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al: 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis 9(6):713-723, 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-216924
2. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, et al: Management and treatment of glomerular diseases (part 2): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 95(2):281-295, 2019. doi: 10.1016/j.kint.2018.11.008
3. Tunnicliffe DJ, Palmer SC, Henderson L, et al: Cochrane Database Syst Rev ;6(6):CD002922, 2018. doi: 10.1002/14651858.CD002922.pub4
4. Rovin BH, Onno Teng YK, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X
5. Rovin BH, Furie R, Onno Teng YK, et al: A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int 101(2):403-413, 2022. doi: 10.1016/j.kint.2021.08.027
Pronóstico de la nefritis lúpica
La clasificación de la nefritis influye en el pronóstico renal (véase tabla Clasificación de la nefritis lúpica), al igual que las otras características de la histología renal. Las biopsias renales se califican con un índice de cronicidad y con un puntaje semicuantitativo de actividad.
Los pacientes negros con nefritis lúpica tienen además un alto riesgo de progresión a enfermedad renal terminal.
Los pacientes con nefritis lúpica tienen un alto riesgo de padecer cáncer, especialmente linfomas de linfocitos B. El riesgo de complicaciones ateroescleróticas (p. ej., enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular isquémico) también es elevado debido a las frecuentes vasculitis, la hipertensión, la dislipidemia y la administración de corticosteroides.
Conceptos clave
La nefritis, aunque es clínicamente evidente en sólo el 50% de los casos, se produce probablemente en > 90% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico.
Se debe obtener un análisis de orina y medir la creatinina sérica en todos los pacientes con LES y biopsia renal si se encuentra una alteración inexplicable en cualquiera de ellos, sobre todo en presencia de C3 y C4 bajos y aumento de dsDNA.
Iniciar la inhibición de la angiotensina, incluso con hipertensión leve, y tratar los factores de riesgo aterosclerótico en forma agresiva.
Tratar la nefritis activa, potencialmente reversible con corticosteroides más micofenolato de mofetilo y/o ciclofosfamida.
La terapia de mantenimiento se debe continuar durante al menos 2 años, y esta incluye en forma típica micofenolato y prednisona en dosis bajas.
