La trombocitemia esencial es una neoplasia mieloproliferativa que se caracteriza por aumento del recuento de plaquetas, hiperplasia megacariocítica y una tendencia hemorrágica o vasoespástica microvascular. Los signos y los síntomas pueden incluir cefalea (migraña ocular), parestesias, hemorragia, eritromelalgia o isquemia digital. El diagnóstico se basa en un recuento de plaquetas aislado > 450/mcL (> 450.000 × 10/L), masa eritrocítica normal o hematocrito normal en presencia de depósitos adecuados de hierro y ausencia de mielofibrosis, cromosoma Filadelfia (o reordenamiento ) o trastornos reactivos que causa trombocitosis. No se requiere tratamiento en la mayoría de los pacientes asintomáticos. La presencia de trombocitosis extrema (recuento de plaquetas > 1.500.000/mcL [> 1.500.000 × 10/L]) puede aumentar el riesgo de sangrado. No se observó una correlación entre el recuento de plaquetas y el riesgo de trombosis macrovascular.
(Véase también Generalidades sobre las neoplasias mieloproliferativas).
Etiología de la trombocitemia esencial
La trombocitemia esencial es un trastorno clonal de células madre hematopoyéticas que causa un aumento en la producción de plaquetas. La trombocitemia esencial suele aparecer después de los 50 años, con mayor incidencia entre las mujeres.
Una mutación en la enzima Janus cinasa 2 (JAK2), JAK2V617F, está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes; JAK2 es un miembro de la familia de enzimas tirosina cinasa y está involucrada en la transducción de señales para eritropoyetina, trombopoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
Otros pacientes tienen mutaciones en el exón 9 del gen (CALR) de la calreticulina. Las mutaciones de CALR suelen ser de 2 tipos, 1 y 2. Los pacientes con mutaciones de CALR tienden a tener recuentos de plaquetas más altos que los pacientes con mutaciones de JAK2 (1).
Algunos pacientes tienen una mutación adquirida en el gen somático del receptor de trombopoyetina (MPL).
Referencia de la etiología
1. Tefferi A, Wassie EA, Guglielmelli P, et al. Type 1 versus Type 2 calreticulin mutations in essential thrombocythemia: a collaborative study of 1027 patients. Am J Hematol 2014;89(8):E121-E124. doi:10.1002/ajh.23743
Fisiopatología de la trombocitemia esencial
La trombocitemia puede llevar a
Oclusiones microvasculares
Trombosis de grandes vasos
Hemorragia
Las oclusiones microvasculares a menudo involucran vasos pequeños de las partes distales de los miembros (que causan eritromelalgia), el ojo (que causa migraña ocular) o el sistema nervioso central (que causa un ataque isquémico transitorio). No todos los pacientes experimentan síntomas microvasculares, incluso cuando el recuento de plaquetas es alto.
No está claro si el riesgo de trombosis de grandes vasos que causa trombosis venosa profunda o embolia pulmonar aumenta en la trombocitemia esencial, sobre todo porque las plaquetas están involucradas principalmente en la trombosis arterial y no hay correlación entre el recuento de plaquetas y la trombosis de los grandes vasos. La trombosis de grandes vasos es más probable en pacientes con policitemia vera no diagnosticada y estos pacientes, en particular las mujeres, pueden haber recibido un diagnóstico erróneo de trombocitemia esencial.
La hemorragia es más probable en caso de trombocitosis extrema (es decir, alrededor de 1,5 millones de plaquetas/mcL [1500 × 109/L]); debido a una deficiencia adquirida del factor de Von Willebrand causada por la absorción y la proteólisis de los multímeros de von de Willebrand de alto peso molecular por parte de las plaquetas, lo que ocasiona un síndrome de von Willebrand de tipo 2 adquirido.
Signos y síntomas de la trombocitemia esencial
Los síntomas frecuentes son
Hematomas y sangrado
Migraña ocular
Parestesias de las manos y los pies (que se manifiestan como eritromelalgia)
Déficits neurológicos
Por lo general, la hemorragia es leve, rara vez espontánea, y se manifiesta conepistaxis, predisposición a hematomas o hemorragia digestiva. Sin embargo, puede ocurrir una hemorragia grave en un pequeño porcentaje de los pacientes con trombocitosis extrema.
Puede aparecer eritromelalgia (dolor urente en las manos y los pies con calor, eritema y, a veces, isquemia digital con úlceras).
Los ataques isquémicos transitorios causan déficits neurológicos dependiendo de la parte del cerebro afectada.
El bazo puede ser palpable, pero la esplenomegalia significativa es inusual. La esplenomegalia significativa debe sugerir otra neoplasia mieloproliferativa o una causa de esplenomegalia que no está directamente relacionada con la elevación del recuento de plaquetas.
Diagnóstico de la trombocitemia esencial
Hemograma completo y frotis de sangre periférica
Exclusión de causas de trombocitosis secundaria y otras neoplasias mieloproliferativas
Estudios citogenéticos
Mutación de JAK2 y, si es negativa, análisis de mutaciones en CALR o MPL
Rara vez, aspiración y biopsia de médula ósea
La trombocitemia esencial es un diagnóstico de exclusión y hay que considerarla en pacientes en quienes se descartan causas reactivas comunes de trombocitosis y otras neoplasias mieloproliferativas.
Si se sospecha una trombocitemia esencial, deben realizarse recuentos sanguíneos completos (hemograma completo), frotis de sangre periférica y estudios del hierro (debido a que la deficiencia de hierro puede causar trombocitosis).
En la trombocitemia esencial, el recuento de plaquetas es > 450.000/mcL (> 450 × 109/L) pero puede ser > 1.000.000/mcL (> 1.000 × 109/L). El recuento plaquetario puede disminuir durante el embarazo.
El diagnóstico es sugerido por el hematocrito normal, el recuento de leucocitos, el volumen corpuscular medio (VCM) y los niveles de hierro, así como por la ausencia de traslocación BCR-ABL.
El frotis periférico puede mostrar plaquetas gigantes y fragmentos de megacariocitos.
Algunos síndromes mielodisplásicos (p. ej., anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis [RARS-T], y el síndrome 5q-) pueden presentarse con un recuento plaquetario elevado. Si se identifican citopenias, debería considerarse un síndrome mielodisplásico.
Se deben realizar estudios genéticos, incluyendo un ensayo cuantitativo de JAK2 V617F (por secuenciación de próxima generación [NGS] o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa), junto con un ensayo de BCR-ABL para excluir leucemia mieloide crónica (LMC, que puede manifestarse solo con trombocitosis). Si los análisis JAK2 V617F y BCR-ABL son negativos, deben realizarse ensayos de mutación de CALR y MPL. Algunos pacientes resultan negativos para las tres mutaciones; muchos tienen variantes raras de las mutaciones impulsoras de neoplasias mieloproliferativas y otros tienen mutaciones de MPL o JAK2 en la línea germinal. Rara vez los pacientes no tienen mutaciones de los genes JAK2 V617F, CALR, o MPL (llamados triple negativos).
El análisis de mutaciones siempre debe ser cuantitativo porque la carga del alelo del gen conductor en la trombocitemia esencial positiva para JAK2 V617F, no supera el 50%. Una carga cuantitativa de alelos > 50% sugiere policitemia vera o mielofibrosis primaria. Sin embargo, una carga cuantitativa de alelos < 50% no excluye definitivamente la policitemia vera o la mielofibrosis primaria porque estos trastornos pueden presentarse solo con trombocitosis, y en la policitemia vera (sobre todo en pacientes de sexo femenino), la expansión del volumen plasmático puede enmascarar la presencia de una masa de glóbulos rojos expandida. Además, en alrededor del 25% de los pacientes (principalmente mujeres) con lo que inicialmente parece ser una trombocitemia esencial, la transformación a policitemia vera franca se produce con el tiempo (alrededor de 12 años), lo que conduce a un aumento del hematocrito y de la carga de alelos JAK2V617F.
Las directrices de la Organización Mundial de la Salud sugieren que para el diagnóstico de trombocitenia esencial se requiere una biopsia de médula ósea que muestre un mayor número de megacariocitos maduros aumentados de tamaño, pero este criterio nunca ha sido validado en ensayos prospectivos y un examen de médula ósea no distingue una trombocitemia esencial de una policitemia vera (1). La carga alélica suele ser > 50% en la policitemia vera y la mielofibrosis primaria.
Referencia del diagnóstico
1. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J 2018; 8(2):15. doi:10.1038/s41408-018-0054-
Tratamiento de la trombocitemia esencial
A veces aspirina
Medicamentos que disminuyen las plaquetas (p. ej., interferón pegilado, anagrelida)
Rara vez, plaquetoféresis
Pocas veces agentes citotóxicos como la hidroxiurea
Pocas veces trasplante de células madre
La aspirina en dosis de 81 mg por vía oral una vez al día suele ser suficiente para los síntomas vasomotores leves (p. ej., cefalea, isquemia digital leve, eritromelalgia) en pacientes de bajo riesgo (sin enfermedad cardiovascular) que no tienen una mutación de JAK2, pero se puede usar una dosis más alta si es necesario. La migraña grave puede requerir un control de la reducción del recuento de plaquetas.
La utilidad de la aspirina durante el embarazo no está probada y puede provocar hemorragias en pacientes con trombocitemia esencial y mutación en CALR. Se cree que las mujeres con trombocitemia esencial tienen una mayor incidencia de aborto temprano (en el primer trimestre).
Los pacientes asintomáticos que consumen tabaco o tienen enfermedad cardiovascular o factores de riesgo cardiovasculares también se tratan con aspirina. El uso de aspirina para la profilaxis cardiovascular en ausencia de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo en pacientes > 65 años e asocia con una incidencia inaceptable de efectos adversos, en particular hemorragia digestiva. No hay pruebas de que los pacientes > 65 años sin síntomas se beneficien de la terapia con aspirina (ácido acetilsalicílico).
El ácido aminocaproico o el ácido tranexámico es eficaz para controlar la hemorragia debido al síndrome de von Willebrand adquirido durante procedimientos menores, como el trabajo dental. Los procedimientos principales pueden requerir la optimización de los recuentos de plaquetas. La función plaquetaria puede evaluarse midiendo la actividad del cofactor de ristocetina.
Los inhibidores de JAK-2, como ruxolitinib, pueden ser eficaces para el tratamiento de la trombocitemia esencial.
El trasplante de células madre alogénico rara vez se usa en la trombocitemia esencial, pero puede ser eficaz si hay transformación a leucemia aguda.
Disminución del recuento de plaquetas
Como el pronóstico suele ser bueno y no existe correlación entre el grado de trombocitosis y de trombosis, no deben indicarse fármacos potencialmente tóxicos que reduzcan el recuento de plaquetas solo para normalizar el recuento plaquetario en pacientes asintomáticos. Por lo general, las indicaciones consensuadas para la terapia de reducción del recuento plaquetario incluyen
Factores de riesgo cardiovascular
Ataques isquémicos transitorios
Tabaquismo
Sangrado significativo
Necesidad de un procedimiento quirúrgico en pacientes con trombocitosis extrema y baja actividad de cofactor de ristocetina
A veces migraña grave
Sin embargo, no hay datos que prueben que el tratamiento citotóxico para reducir el recuento de plaquetas reduzca el riesgo trombótico o mejore la supervivencia.
Los fármacos usados para reducir el recuento plaquetario son la anagrelida, el interferón alfa-2b y la hidroxiurea.
La hidroxiurea, antiguamente considerado el fármaco de elección para la terapia de la trombocitemia esencial, no tiene ningún beneficio y es mielotóxico cuando se usa a largo plazo.
La hidroxiurea solo debe ser prescrita por especialistas familiarizados con su uso y control y nunca para uso a largo plazo. Los pacientes se controlan con un hemograma semanal. Si el recuento de leucocitos desciende a < 4.000/mcL (< 4 × 109/L), se suspende la hidroxiurea y se reinstituye al 50% de la dosis cuando el valor se normaliza. Cuando se alcanza el estado de equilibrio, el intervalo entre los hemogramas se prolonga a 2 semanas y, después, a 4 semanas. El objetivo es aliviar los síntomas, no es lograr la normalización del recuento de plaquetas. La retirada demasiado rápida de la hidroxiurea puede provocar un rebote rápido a niveles plaquetarios muy elevados y ciclo plaquetario.
Como la anagrelida y la hidroxiurea atraviesan la placenta, están indicadas durante el embarazo; cuando es necesario, puede administrarse Interferón alfa-2a pegilado a embarazadas.
La anagrelida debe usarse con precaución en pacientes mayores debido a sus efectos sobre el sistema cardiovascular (p. ej., palpitaciones, arritmias) y los riñones (p. ej., retención de líquidos, insuficiencia renal).
El interferón es la terapia más segura para la migraña cuando los fármacos específicos para la migraña no son eficaces.
El ruxolitinib, agregado a la mejor terapia disponible, puede ser eficaz en la trombocitemia esencial, pero el único ensayo clínico, el ensayo MAJIC, fue defectuoso debido al uso de dosis prohibitivamente altas de ruxolitinib en pacientes con trombocitemia esencial tratada en forma parcial (1).
Se ha recurrido a la eliminación de las plaquetas (plaquetoféresis) en casos raros de hemorragia grave o trombosis recurrente o antes de cirugía de urgencia para reducir de inmediato el recuento de plaquetas. Sin embargo, la plaquetoféresis rara vez es necesaria. Sus efectos son transitorios, con un rápido rebote en el recuento de plaquetas. La hdroxiurea o la anagrelida no proporcionan un efecto inmediato, pero se deben iniciar al mismo tiempo que la plaquetoféresis.
Referencia del tratamiento
1. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 2023;41(19):3534-3544. doi:10.1200/JCO.22.01935
Pronóstico de la trombocitemia esencial
La expectativa de vida es casi normal. Si bien los síntomas son frecuentes, la evolución de la enfermedad es generalmente benigna.
Las complicaciones trombóticas arteriales graves son raras, pero pueden ser potencialmente fatales. Se observa transformación leucémica en < 2% de los pacientes, pero puede aumentar tras la exposición a tratamiento citotóxico, incluso hidroxiurea.
Algunos pacientes desarrollan mielofibrosis secundaria, especialmente hombres con mutaciones JAK2V617F o CALR tipo 1.
Los pacientes con trombocitemia esencial que resultan negativos para las 3 mutaciones (JAK2 V617F, CALR, MPL) son inusuales y tienen buen pronóstico.
Conceptos clave
La trombocitemia esencial es una anormalidad clonal de una célula madre hematopoyética multipotente que conduce a un aumento de las plaquetas.
Los pacientes presentan un riesgo elevado de trombosis microvascular y hemorragia.
La trombocitemia esencial es un diagnóstico de exclusión; en particular, deben descartarse otras neoplasias mieloproliferativas y trombocitosis reactiva (secundaria).
Los pacientes sin síntomas no requieren tratamiento. La aspirina generalmente es efectiva para eventos microvasculares (migraña ocular, eritromelalgia y ataques isquémicos transitorios).
Los pacientes con trombocitosis extrema puede necesitar un tratamiento más agresivo para controlar el recuento de plaquetas; tales medidas incluyen interferón alfa pegilado, hidroxiurea, anagrelida, ruxolitinib, y plaquetoféresis.
