Consejo genético prenatal

Algunos riesgos de anomalías genéticas están presentes en todos los embarazos. Entre los nacidos vivos, la incidencia es de (1)

• 0,5% para los trastornos numéricos o estructurales de los cromosomas

• 1% para los trastornos de un solo gen (mendelianos)

• 1% para los trastornos de varios genes (poligénicos)

Entre los abortos espontáneos o las muertes fetales, las tasas de anomalías son más elevadas.

La mayoría de las malformaciones que involucran a un solo aparato o sistema (p. ej., defectos del tubo neural, la mayoría de los defectos cardíacos congénitos) se producen por una herencia poligénica o multifactorial (también influida por factores ambientales).

El riesgo de tener un feto con un trastorno cromosómico aumenta en la mayoría de las parejas que ya han tenido un feto previo o un lactante con trastornos cromosómicos (reconocido o ignorado), excepto en algunos casos específicos (p. ej., 45,X; triploidia; reordenamiento de novo de cromosomas). Las parejas con un hijo con síndrome de Down pueden tener un mayor riesgo de recurrencia, dependiendo del tipo de anomalía cromosómica. Para la trisomía 21 sin disyunción, que es la forma más común, si la pareja femenina es < 35 años, el riesgo de tener otro feto con trisomía 21 es 3,5 veces mayor y para la edad ≥ 35 años es 1,7 veces mayor (2).

Los trastornos cromosómicos son más probables en los siguientes casos:

• Embarazos que acaban en aborto espontáneo durante el primer trimestre (50 a 80%) (3)

• Fetos con una malformación mayor (30%) (4)

• Mortinatos (8 a 16%) (5, 6)

Un pequeño porcentaje de progenitores puede tener un trastorno cromosómico que aumenta el riesgo de un trastorno cromosómico en el feto. Los trastornos cromosómicos paternos asintomáticos (p. ej., anomalías balanceadas como ciertas translocaciones e inversiones sin interrupción de un gen y sin pérdida o adición de material genético) pueden no sospecharse. Debe sospecharse un reordenamiento cromosómico parental balanceado si la pareja ha tenido abortos espontáneos recurrentes, infertilidad o niños con anomalía congénita.

La posibilidad de un trastorno cromosómico fetal aumenta a medida que aumenta la edad materna, porque se incrementan las tasas de no disyunción (fracaso de los cromosomas para separarse normalmente) durante la meiosis. (Véase tabla Edad materna y riesgo de tener un bebé con una anomalía cromosómica.) El riesgo de aneuploidías comunes en función de la edad materna (7) es

• < 35 años: trisomía 21 (1/591), trisomía 18 (1/2862) y trisomía 13 (1/4651)

• ≥ 35 años: trisomía 21 (1/100), trisomía 18 (1/454) y trisomía 13 (1/1438)

La mayoría de los trastornos cromosómicos debidos al aumento de la edad materna implican un cromosoma extra (trisomía), particularmente la trisomía 21 (síndrome de Down). La edad paterna > 35-50 años aumenta el riesgo de algunas variantes génicas patógenas dominantes espontáneas (anteriormente denominadas mutaciones), como la acondroplasia, en la descendencia (8).

Algunos trastornos cromosómicos son submicroscópicos y por lo tanto no son identificados por el cariotipo tradicional. Las anomalías cromosómicas submicroscópicas, a veces llamadas variantes en el número de copias, ocurren independientemente de los mecanismos de no disyunción relacionados con la edad. La incidencia exacta de estas anomalías no está clara, pero es mayor en los fetos con anomalías estructurales. Un estudio multicéntrico demostró una incidencia del 1% de variantes de número de copias clínicamente relevantes en fetos con cariotipos normales independientemente de la indicación para la prueba y una incidencia del 6% en fetos con anormalidades (9).

Un trastorno autosómico dominante debe sospecharse si hay antecedentes familiares en más de una generación; los trastornos autosómicos dominantes afectan a hombres y mujeres por igual. Si un padre tiene un trastorno autosómico, el riesgo de que éste sea trasmitido a un hijo es del 50%.

Para que un trastorno autosómico recesivo se exprese, un hijo debe recibir una variante genética patógena para ese trastorno de ambos padres. Los progenitores pueden ser heterocigotas (portadores) y, si es así, no se ven afectados pero portan el gen anormal (fenotípicamente normal). En promedio, si ambos progenitores son portadores, al hijo (varón o mujer) le corresponde un riesgo del 25% de ser homocigota para la variante genética patógena y, por lo tanto, afectado, un riesgo del 50% de ser heterocigota y un riesgo del 25% de no estar afectado ni ser portador (genotípicamente normal). Si solo uno de los padres es portador, la descendencia tiene un riesgo del 50% de ser heterocigota y una probabilidad del 50% de tener un genotipo normal. Si sólo los hermanos y ningún otro familiar está aceptado, debe sospecharse un trastorno autosómico recesivo. La posibilidad de que ambos padres porten el mismo rasgo autosómico recesivo aumenta si son consanguíneos.

Como las mujeres tienen dos cromosomas X y los varones sólo 1, los trastornos recesivos ligados al X se expresan en hombres enfermos que portan la variante genética patógena. En general, tales trastornos se transmiten a través de mujeres heterocigotas (portadoras) fenotípicamente normales. Por lo tanto, por cada hijo de una mujer portadora, el riesgo de tener el trastorno es del 50%, y por cada hija, el riesgo de ser portadora es del 50%. Los varones afectados no trasmiten el gen a sus hijos pero sí a todas sus hijas, que por lo tanto son portadoras. Los varones no afectados no transmiten el gen.